卵巢凍存：避免化療給生育判死刑

瞻云

隨著試管嬰兒等輔助生殖技術(shù)的普及，人們對(duì)精子凍存、卵子凍存等詞匯已經(jīng)耳熟能詳。但“卵巢凍存”對(duì)于很多人來(lái)說(shuō)，依舊是一個(gè)陌生的詞組。

2021年8月31日14時(shí)46分，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院誕生了一個(gè)特殊的嬰兒。這名嬰兒的誕生，不僅讓產(chǎn)婦喜極而泣，整個(gè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)也是欣喜異?！@位產(chǎn)婦是中國(guó)首例“凍存卵巢組織移植”后自然妊娠的化療患者，而其化療后成功生育，代表著中國(guó)落后國(guó)外十多年的一項(xiàng)婦產(chǎn)技術(shù)，取得了劃時(shí)代的突破。

通常來(lái)說(shuō)，卵子凍存能解決絕大多數(shù)女性的生育難題，那為什么還有女性需要進(jìn)行卵巢凍存？

要回答這個(gè)問(wèn)題，我們不得不提及癌癥患者的治療。絕大多數(shù)的癌癥患者都需要經(jīng)歷化療。而對(duì)于女性患者來(lái)說(shuō)，化療藥物會(huì)通過(guò)血液循環(huán)直達(dá)卵巢，對(duì)卵巢功能造成極大的損傷。

其實(shí)不僅僅是癌癥，任何需要化療的疾病，都有可能讓患者失去生育功能。

本文開(kāi)頭所述這位首例凍存卵巢組織后生育的患者，她在2016年4月被診斷患有“骨髓增生異常綜合征”，其有一定可能性出現(xiàn)惡性腫瘤，轉(zhuǎn)化成白血病。

所以，治療它的唯一治療方式，便是骨髓移植。骨髓移植之前，需要先清髓，消滅有問(wèn)題的造血干細(xì)胞。這本身是一個(gè)化療過(guò)程，會(huì)導(dǎo)致70%～100%的患者出現(xiàn)卵巢早衰，過(guò)早絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍。

在過(guò)去，絕大多數(shù)女性都會(huì)因化療而永遠(yuǎn)失去懷孕功能，不免終身遺憾。但現(xiàn)在，需要化療的患癌女性卻有一個(gè)全新的選擇：卵巢冷凍。

只需要通過(guò)手術(shù)把卵巢組織取下來(lái)冷凍，等到病人康復(fù)后，再把卵巢組織移植回去，康復(fù)者便能重獲生育能力。

雖然一句話便能概括卵巢冷凍的原理，但這背后卻是長(zhǎng)達(dá)20多年的技術(shù)發(fā)展。

上世紀(jì)80年代，研究者逐漸在凍卵技術(shù)的基礎(chǔ)上，發(fā)展出了卵巢冷凍技術(shù)，起初是應(yīng)用在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上。

人體組織冷凍技術(shù)

在中國(guó)，每年有超過(guò)400萬(wàn)癌癥新發(fā)病例，其中一半患者是女性。

世界上第一例人類凍存卵巢組織的移植手術(shù)，在1999年進(jìn)行，但并沒(méi)有妊娠的報(bào)道。

世界上第一例冷凍卵巢并成功生育的，是一位身患霍奇金淋巴瘤的女性。早在1997年，這位女性進(jìn)行了卵巢皮質(zhì)的冷凍保存;2003年痊愈后，比利時(shí)的唐納茲教授對(duì)她進(jìn)行了卵巢皮質(zhì)組織的原位自體移植;5個(gè)月后，她恢復(fù)了正常的排卵周期;又過(guò)了半年，成功宮內(nèi)妊娠;2004年9月，她成功誕下健康的嬰兒，代表著輔助生殖技術(shù)步入了一個(gè)全新時(shí)代。

中國(guó)相關(guān)技術(shù)的起步要在6年以后，如果從國(guó)外第一例卵巢冷凍的時(shí)間算起，中國(guó)與國(guó)外的差距長(zhǎng)達(dá)約20年。

2010年，首都醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)教授阮祥燕在德國(guó)進(jìn)修期間，觀摩了一臺(tái)常規(guī)的腹腔鏡手術(shù)。然而，正是在這一臺(tái)手術(shù)上，阮祥燕教授看到了在國(guó)內(nèi)前所未有的技術(shù)。

為了保存一位患乳腺癌18歲女孩的生育能力，醫(yī)生切下了她一半的卵巢組織，然后進(jìn)行了冷凍保存。等到癌癥治愈后，這些卵巢組織將會(huì)移植回她的體內(nèi)，讓她恢復(fù)生育能力。

腹腔鏡手術(shù)示意圖

這項(xiàng)在德國(guó)醫(yī)生眼中司空見(jiàn)慣的手術(shù)，卻令阮祥燕熱血沸騰。在中國(guó)，每年有超過(guò)400萬(wàn)癌癥新發(fā)病例，其中一半患者是女性，她們之中至少70%有著強(qiáng)烈的生育意愿。這樣的群體，僅僅每年便會(huì)產(chǎn)生上百萬(wàn)之多。然而，惡性疾病的化療，卻剝奪了無(wú)數(shù)患癌女性的生育機(jī)會(huì)。

她的這個(gè)決定，改變了這個(gè)群體的未來(lái)。

2011年，阮祥燕率先在國(guó)內(nèi)建立了婦科內(nèi)分泌診療中心、更年期綜合指導(dǎo)中心。到了2012年，她便建立了國(guó)內(nèi)首家“人卵巢組織凍存庫(kù)”，開(kāi)始接受自愿者的卵巢冷凍儲(chǔ)存。

又經(jīng)過(guò)4年的技術(shù)沉淀，2016年9月9日，阮祥燕帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成功完成了中國(guó)首例“人類凍存卵巢組織”原位再移植手術(shù)，再次拉近了中國(guó)與世界的差距。

截至2019年，阮祥燕成立的凍存庫(kù)便有了300多例成功凍存的卵巢組織，10例移植成功，她也獲得了“中國(guó)凍存卵巢組織第一人”的榮譽(yù)。但隨著技術(shù)越來(lái)越成熟，當(dāng)時(shí)尚未有成功妊娠的案例，難免有所遺憾。

時(shí)間來(lái)到2021年1月20日，那名曾身患骨髓增生異常綜合征女性的成功妊娠，讓中國(guó)輔助生殖技術(shù)翻開(kāi)了嶄新的一頁(yè)。這名患者的成功生育，也讓中國(guó)的相關(guān)技術(shù)躋身世界前列。而那個(gè)新生的孩子，也成為全球200多個(gè)通過(guò)此技術(shù)誕生的健康嬰兒之一。

可以注意到，哪怕中國(guó)追趕的速度已經(jīng)足夠快，也用了長(zhǎng)達(dá)11年的時(shí)間，才有了首例成功生育的案例。那么，卵巢凍存、移植，以及成功妊娠，究竟有多大的技術(shù)難度，中國(guó)需要11年的時(shí)間來(lái)追趕？

卵巢凍存本身，是有著嚴(yán)格要求的技術(shù)。并不是所有患者的卵巢都能進(jìn)行冷凍，首先需要對(duì)卵巢進(jìn)行評(píng)估，確定卵巢的功能情況。

例如，中國(guó)首例冷凍卵巢生產(chǎn)的女性，她被確定卵巢出現(xiàn)了100%的早衰，所以在經(jīng)過(guò)專業(yè)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)評(píng)估，確定卵泡等各項(xiàng)條件都完全符合后，才被同意進(jìn)行卵巢冷凍。

由于卵巢具有分泌雌性激素的功能，和衰老息息相關(guān)，被認(rèn)為是女性的生命之源，所以一般只會(huì)對(duì)其進(jìn)行部分切除，絕大部分都會(huì)得到保留。

在確定卵巢冷凍方案后，首先要做的，就是進(jìn)行腹腔鏡下的微創(chuàng)卵巢組織取材手術(shù)。

這個(gè)手術(shù)的最大難點(diǎn)在于，手術(shù)的切口位于肚臍上，只有1.5厘米鎖孔大小。

操作的醫(yī)生，需要先建立3個(gè)只有5mm大小的通道，然后在中間的通道插入腔鏡，兩邊的通道插入手術(shù)操作鉗。在手術(shù)過(guò)程中，腔鏡會(huì)把內(nèi)部畫(huà)面反饋在手術(shù)臺(tái)旁的顯示器上，而醫(yī)生需要一邊盯著顯示器，一邊進(jìn)行手術(shù)操作。

手術(shù)操作的過(guò)程中，也并不是絕大多數(shù)人所想象的，直接切除就可以了，而需要先一層層剝離輸卵管、動(dòng)靜脈，以及遍布卵巢周邊的毛細(xì)血管，然后找到目標(biāo)卵巢組織。

要知道，在卵巢組織切除過(guò)程中，患者體內(nèi)往往只有7cm的操作空間，哪怕醫(yī)生從不同的角度擴(kuò)大視野，操作器械也很容易碰撞在一起。所以，必須經(jīng)歷長(zhǎng)久的技術(shù)沉淀，操刀醫(yī)生才能熟練完成一臺(tái)成功的卵巢組織切除手術(shù)。

卵巢組織被切下來(lái)后，會(huì)被立即放在一個(gè)小瓶子里進(jìn)行臨時(shí)保存。瓶?jī)?nèi)裝有特殊的透明保護(hù)液，能保證卵巢組織的活性。

卵巢組織的每一個(gè)卵泡，都有著一顆未發(fā)育的卵子。卵泡十分脆弱，離體之后，如果在24小時(shí)內(nèi)得不到及時(shí)處理，便可能迅速死亡。

然而，在冷凍之前，還需要經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜處理，才能保證在未來(lái)解凍后能夠成功移植。畢竟，冷凍并不是目的，冷凍之后移植成功，且再次獲得生育能力，才是最終目的。

為了達(dá)到這個(gè)目的，冷凍之前，卵巢組織需要先經(jīng)過(guò)除髓質(zhì)和切片處理兩大流程。女性的卵泡主要位于卵巢皮質(zhì)之中，皮質(zhì)之外還存在大量的卵巢髓質(zhì)，主要給皮質(zhì)提供營(yíng)養(yǎng)。

手術(shù)的切口位于肚臍上，只有1.5厘米鎖孔大小。

在冷凍保存的過(guò)程中，如果保留髓質(zhì)，會(huì)大大影響冷凍卵泡的存活質(zhì)量。所以在冷凍之前，需要切出所有的卵巢髓質(zhì)。

只剩下卵巢皮質(zhì)后，還需要精心進(jìn)行切片。切片的大小通常只有1mm厚度，面積為1cm×1cm—一份卵巢組織，通常能夠切下20多份的小塊。之所以要切這么多，是因?yàn)槁殉财べ|(zhì)是女性最為珍貴的人體組織之一，自然需要省著用。

由于患者康復(fù)后，體內(nèi)環(huán)境大多不比從前，所以醫(yī)生并不會(huì)一次性把所有的卵巢組織全部移植回去，而是分批次移植利用，每次大約使用5到6小塊。

接下來(lái)便是冷凍儲(chǔ)存了。

人體組織的冷凍儲(chǔ)存，是20世紀(jì)中葉發(fā)展起來(lái)的技術(shù)，到70年代隨著慢控冷凍技術(shù)的成熟，得到了廣泛應(yīng)用，隨后在80年代發(fā)展出了超快速的玻璃化冷凍技術(shù)。

玻璃化技術(shù)讓凍卵的成活率提高到90%，胚胎的存活率更是達(dá)到95%。

按道理，卵巢組織進(jìn)行玻璃化技術(shù)冷凍，也應(yīng)該有著更高的存活率。然而，國(guó)外早就經(jīng)過(guò)大量對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，玻璃化技術(shù)處理后的卵巢皮質(zhì)，在卵泡質(zhì)量、激素產(chǎn)生以及卵巢功能等各方面，都比常規(guī)慢凍具有更差的表現(xiàn)。

所以，對(duì)于卵巢組織的冷凍，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外一律采用的都是慢凍技術(shù)。國(guó)內(nèi)的慢凍技術(shù)已足夠成熟，技術(shù)上無(wú)須過(guò)多擔(dān)心。

當(dāng)把卵巢組織冷凍在-196℃的液氮罐中后，就只剩下耐心等待主人的再次需要。

在卵巢冷凍的若干年后，大多患者的癌癥都已經(jīng)治愈。如果她們有移植回卵巢組織的需求，有兩種方案可以選擇。

其中一種是原位移植，也就是把卵巢皮質(zhì)移植回原來(lái)的位置，但并不是所有人都適合原位移植;對(duì)于不能原位移植的女性，還可以移植到后腹膜的位置，保證未來(lái)能夠進(jìn)行人工取卵。

冷凍卵巢技術(shù)讓女性癌癥患者有機(jī)會(huì)重獲生育能力

確定手術(shù)方案后，還不能立即進(jìn)行手術(shù)，需要對(duì)“沉睡”的卵子，通過(guò)卵泡體外激活（IVA）技術(shù)進(jìn)行“復(fù)蘇”。

由于化療后的女性大多已經(jīng)發(fā)生卵巢早衰，移植回去的卵巢組織并不能自行發(fā)育出成熟的卵泡，所以IVA技術(shù)本質(zhì)是提前激活卵泡，讓卵泡回到患者體內(nèi)后，就能再次發(fā)揮功能，并能進(jìn)行排卵。

IVA技術(shù)是國(guó)內(nèi)近幾年才掌握的前沿技術(shù)，除了可幫助經(jīng)過(guò)化療的癌癥患者，也可以幫助“早發(fā)型卵巢功能不全者”恢復(fù)卵巢功能。

這項(xiàng)技術(shù)需要對(duì)卵巢組織進(jìn)行碎片化處理，以破壞hippo信號(hào)通路，然后再加入Akt激活劑、PTEN抑制劑，從而激活A(yù)kt通路，最終讓休眠中的卵泡得到激活。

只有成功激活卵泡，將其移植回患者體內(nèi)后，患者才有可能妊娠和生育成功。

由于這個(gè)過(guò)程不能破壞脆弱的卵泡，技術(shù)難度很大。

不難看出，從卵巢切除手術(shù)開(kāi)始，到各種處理、冷凍，再到復(fù)蘇，不僅需要各種復(fù)雜的工序，也有著不小的技術(shù)難題。

但阮祥燕團(tuán)隊(duì)十年如一日的辛苦，終于得到了回報(bào)。在2021年8月31日，新生命的誕生，標(biāo)志著她們?nèi)〉昧饲八从械某晒Α＿@也代表著，她帶領(lǐng)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，將會(huì)徹底改變部分中國(guó)女性的未來(lái)。

卵巢凍存不僅可用于女性癌癥患者，凍卵不成功的不孕女性，也可以采取直接冷凍卵巢的方式，獲得生育機(jī)會(huì)。

卵巢早衰的患者，也可以通過(guò)這種方式，得到長(zhǎng)期的治療。卵巢早衰本身是因?yàn)槁殉补δ芙K止，不再分泌雌性激素，從而導(dǎo)致女性過(guò)早衰老。但如果儲(chǔ)存卵巢組織，階段性地移植回身體內(nèi)，便可能讓卵巢功能長(zhǎng)期維持雌性激素的分泌，從而恢復(fù)生命力。

除此之外，卵泡體外發(fā)育技術(shù)的發(fā)展，在未來(lái)還有望和試管嬰兒技術(shù)結(jié)合，惠及更多有生育難題的女性。

巧合的是，阮祥燕教授所在的北京婦產(chǎn)醫(yī)院，其首屆院長(zhǎng)正是中國(guó)婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)奠基人林巧稚。

林巧稚把一生奉獻(xiàn)給了中國(guó)婦產(chǎn)科事業(yè)，接生了5萬(wàn)名嬰兒，因未婚沒(méi)有自己的孩子，卻被稱為“萬(wàn)嬰之母”。

阮祥燕教授何嘗不是繼承了林巧稚的精神？她引領(lǐng)的卵巢凍存技術(shù)，有望在未來(lái)打開(kāi)輔助生殖技術(shù)的全新局面。