兒童不明原因肝炎

彭丹妮

4月25日，日本厚生勞動(dòng)省宣布，英國(guó)等地相繼報(bào)告的不明原因兒童肝炎病例，日本國(guó)內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了一例。繼近期歐美多國(guó)報(bào)告多例不明原因兒童急性肝炎以來，日本報(bào)告的這例本土疑似病例是亞洲首例。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織4月23日發(fā)布的最新報(bào)告，截至4月21日，英國(guó)、西班牙、以色列、法國(guó)等11個(gè)歐洲國(guó)家和美國(guó)已報(bào)告至少169例不明來源的兒童急性肝炎病例。世衛(wèi)組織歐洲分部高威脅性病原體小組組長(zhǎng)Richard Pebody在接受媒體采訪時(shí)表示，患者年齡從1個(gè)月到16歲不等，很多不超過5歲。其中17名患兒接受了肝移植，至少有1人死亡。

“兒童暴發(fā)嚴(yán)重急性肝炎的情況很少見。沒有常見嗜肝病毒感染或潛在健康問題的，就更少了?！币晃还ぷ髁?5年的兒科醫(yī)生在接受美國(guó)醫(yī)療媒體STAT采訪時(shí)表示。不過，關(guān)于這些兒童急性肝炎的發(fā)病原因，現(xiàn)有說法多為推測(cè)，病因?qū)W調(diào)查還很初步。

今年3月末，英國(guó)蘇格蘭地區(qū)公共衛(wèi)生部門監(jiān)測(cè)到了5例不尋常的救治病例。當(dāng)?shù)鼗始覂和t(yī)院在3個(gè)星期內(nèi)收治了5名3～5歲的兒童，他們患有嚴(yán)重肝炎，但病因?qū)W不清楚。過去，該地區(qū)收治的病因不明的肝炎病人數(shù)量一年都不超過4個(gè)，這次情況引起了官方警覺。

4月5日，英國(guó)衛(wèi)生部門向世衛(wèi)組織報(bào)告了10例在蘇格蘭中部發(fā)現(xiàn)的病因不明的嬰幼兒嚴(yán)重急性肝炎病例，患者年齡在11個(gè)月至5歲之間，最早一例于2022年1月出現(xiàn)癥狀，其余9例在3月發(fā)現(xiàn)。

截至4月12日，蘇格蘭已發(fā)現(xiàn)13例確診病例。當(dāng)時(shí)，全英國(guó)已有約60例感染兒童。4月14日，歐洲公共衛(wèi)生領(lǐng)域期刊Eurosurveillance（《歐洲監(jiān)控》）公布了蘇格蘭第一批13名不明原因肝炎病例的臨床數(shù)據(jù)。

根據(jù)該報(bào)告描述，就在發(fā)病前一周，這些孩子十分健康。他們沒有任何重要的既往病史，如潛在的免疫缺陷或接受過免疫抑制劑治療。這些兒童的年齡在3到5歲之間，幾周以來他們出現(xiàn)嘔吐癥狀，皮膚呈黃色，體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平“異常高”。

比較明確的是，英國(guó)衛(wèi)生安全局指出，目前的調(diào)查可以排除兩個(gè)原因：過量服用撲熱息痛導(dǎo)致的肝損傷，及接種新冠疫苗帶來的副作用。

肝臟生化指標(biāo)包括血清ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）、總膽紅素（TBil））等。當(dāng)肝細(xì)胞壞死時(shí)，ALT大量釋放進(jìn)入血液，因此它是診斷病毒性肝炎、中毒性肝炎的重要指標(biāo)，并被WHO推薦為肝損害程度最敏感的檢測(cè)指標(biāo)。丙谷轉(zhuǎn)氨酶的正常參考值為10～40IU/L，然而，根據(jù)該文章報(bào)告，多數(shù)患兒的ALT水平超過2000IU/L，提示出現(xiàn)肝損傷。

英國(guó)是目前報(bào)告患病人數(shù)最多的國(guó)家。根據(jù)英國(guó)衛(wèi)生安全局（UKHSA）4月25日更新的數(shù)據(jù)，目前英國(guó)病例總數(shù)達(dá)到111例，81例在英格蘭。該機(jī)構(gòu)分析了英格蘭地區(qū)81例確診者情況，與前述蘇格蘭患兒的情況類似，他們的臨床癥狀通常開始時(shí)表現(xiàn)為腸胃炎相關(guān)癥狀，隨后出現(xiàn)黃疸（如眼睛或皮膚的白色部分變黃），目前，43名兒童已經(jīng)康復(fù)，有7名兒童接受了肝移植。

與此同時(shí)，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）也在4月21日發(fā)布警告，稱2021年10月在亞拉巴馬州的一家兒童醫(yī)院發(fā)現(xiàn)了該國(guó)首例患者，目前該州已出現(xiàn)9例1～6歲的不明原因肝炎兒童。4月21日，美國(guó)北卡羅來納州又報(bào)告了兩例患兒。美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校兒科肝移植項(xiàng)目醫(yī)學(xué)主任海倫娜·古特雷斯表示，與英國(guó)部分患者一樣，美國(guó)9名患兒病得很重，從嚴(yán)重肝炎到急性肝功能衰竭都有。

基于目前報(bào)告病例的臨床表現(xiàn)，WHO將此次不明原因急性兒童肝炎的確診病例定義為：2022年1月1日后確診，10歲及以下，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁或戊型病毒感染引起）且AST或ALT>500IU/L。滿足這些條件，但是兒童年齡在11～16歲的，則被歸為“疑似病例”。WHO強(qiáng)烈建議各國(guó)識(shí)別、調(diào)查和報(bào)告符合定義的潛在病例。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組組長(zhǎng)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科主任醫(yī)師茅益民告訴記者，通常來說，甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒被稱為嗜肝病毒。它們侵入人體，感染以后就是在肝臟發(fā)病，因此有甲肝、乙肝等肝炎，是引起急性肝炎的最常見病毒和原因。

然而，根據(jù)WHO的通報(bào)，甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒均未在確診病例中被檢出。多國(guó)研究人員將病毒篩檢范圍擴(kuò)大到那些不屬于急性肝炎常規(guī)檢測(cè)范圍內(nèi)的病毒中，包括腸道病毒、水痘帶狀皰疹病毒、腺病毒等。最終，他們找到了新的線索：腺病毒。

在目前169例確診者中，至少74例患者被檢測(cè)出了腺病毒感染，而基因測(cè)序進(jìn)一步顯示，病例中有18例被確定為F亞屬41型腺病毒（Ad41）。在20個(gè)病例中檢出了新冠病毒。此外，還有19人同時(shí)感染了新冠病毒和腺病毒。

這與英國(guó)衛(wèi)生局的數(shù)據(jù)相似。目前為止，英格蘭地區(qū)53名不明原因肝炎兒童接受過腺病毒檢測(cè)，其中有40名檢測(cè)呈陽性，占比為75%。英國(guó)衛(wèi)生安全局臨床和新發(fā)感染主任米拉·錢德（Meera Chand）指出，與過去5年中的其他時(shí)間相比，英格蘭1～4歲兒童的腺病毒感染目前也處于最高流行水平。荷蘭也報(bào)告，近日觀察到社區(qū)中的腺病毒傳播顯著增加。

腺病毒有著一個(gè)歷史悠久、譜系龐大的家族，有A～F 6個(gè)亞屬，亞科中還有更多分支。不同血清型腺病毒的主要感染部位不同，癥狀也不相同。腺病毒主要感染人類黏膜，大多可引起咳嗽、流鼻涕、喉嚨痛及發(fā)燒等呼吸系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者可引發(fā)肺炎，還可導(dǎo)致腹瀉、眼睛發(fā)炎及紅疹。以40型和41型腺病毒為代表的F亞屬具有嗜胃腸道的特性，與兒童腹瀉密切相關(guān)。癥狀包括發(fā)熱、腹瀉、嘔吐、腹痛。一般來說，它們不會(huì)引起肝炎。

急性肝炎與腺病毒二者之間的關(guān)聯(lián)以前很少有報(bào)道。茅益民解釋，一些非嗜肝病毒的感染也會(huì)引起肝炎癥狀，比如巨細(xì)胞病毒、EB病毒的感染，但是，腺病毒導(dǎo)致肝炎的情況很罕見，尚未發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致健康兒童患上肝炎的案例。而這次出現(xiàn)急性肝炎的小朋友都是免疫功能正常的，這種情況以前則幾乎沒有報(bào)道過。

伯明翰兒童醫(yī)院是英國(guó)3個(gè)治療兒童嚴(yán)重肝病的?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)中最大的一個(gè)。在2018年1月至4月期間，該機(jī)構(gòu)接診了6例嚴(yán)重不明原因的兒童肝炎病例。而在今年的同一時(shí)間段內(nèi)，該機(jī)構(gòu)則接診了大約40個(gè)這樣的病例。

“我們不知道為什么，但這很可能與新冠大流行有關(guān)，因?yàn)槲覀円郧皬奈从龅竭^這種情況?！辈骱矁和t(yī)院兒科肝病學(xué)家迪爾德麗·凱利4月25日接受媒體采訪時(shí)表示。

比較明確的是，英國(guó)衛(wèi)生安全局指出，目前的調(diào)查可以排除兩個(gè)原因：過量服用撲熱息痛導(dǎo)致的肝損傷，及接種新冠疫苗帶來的副作用。因絕大多數(shù)患兒年齡都沒有達(dá)到接種年齡要求，所以并未接種新冠疫苗。同時(shí)，世衛(wèi)組織稱跨國(guó)旅行或其他國(guó)與國(guó)間的聯(lián)系仍無法確定為“傳播因素”。

米拉·錢德是英國(guó)衛(wèi)生安全局此次公衛(wèi)事件調(diào)查的主要負(fù)責(zé)人，她在最新的采訪中指出：“我們收集的信息越來越多地表明，兒童急性肝炎的增加與腺病毒感染有關(guān)。但是，我們正在徹底調(diào)查其他潛在原因?！?/p>

腺病毒41型屬于弱致病性病原，目前最主要的假設(shè)是，存在一個(gè)使腺病毒41型致病性變強(qiáng)的因素，比如，新冠大流行。過去兩年多的疫情防控采取的佩戴口罩、居家隔離等公衛(wèi)措施，使得兒童沒有建立起對(duì)腺病毒的預(yù)存免疫力，或者突然暴露在腺病毒面前時(shí)，激發(fā)了一些過度免疫反應(yīng)等。

英國(guó)伯明翰兒童醫(yī)院的幼兒肝病專家在接受媒體采訪時(shí)也解釋說，另一種可能是，最近的新冠病毒感染可能會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，使兒童更容易受到來自通常危害不大的病毒的嚴(yán)重副作用影響。

2021年5月，香港大學(xué)一些流行病學(xué)家發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于學(xué)校恢復(fù)授課后兒童上呼吸道感染激增的報(bào)告。2020年，新冠肺炎疫情暴發(fā)之后，香港學(xué)校關(guān)閉了數(shù)月，于當(dāng)年10月重新恢復(fù)面對(duì)面授課。值得注意的是，研究者們發(fā)現(xiàn)，兒童因鼻病毒感染導(dǎo)致上呼吸道癥狀的病例情況增多，一個(gè)月內(nèi)共報(bào)告482起病例，其中超過六成發(fā)生在小學(xué);超過20人的聚集性暴發(fā)次數(shù)達(dá)到81次，超過了2017—2019年香港同規(guī)模暴發(fā)次數(shù)的總和。

研究者們認(rèn)為，人們對(duì)鼻病毒和其他呼吸道病毒（包括流感病毒）的易感性可能會(huì)隨著疫情防控時(shí)間的拉長(zhǎng)而增加，因?yàn)閮和陂L(zhǎng)時(shí)間居家隔離后，接觸病原體、增強(qiáng)免疫力的機(jī)會(huì)較少。在英格蘭，2020年9月，英國(guó)學(xué)校復(fù)課大約兩周后，成人鼻病毒的感染率急劇上升，原因是兒童感染增多引起的傳播。

一位病毒學(xué)專家告訴記者，在50個(gè)容易感染人類的腺病毒分型中，2型和5型腺病毒是最常見的，大概80%的中國(guó)人有5型腺病毒抗體陽性，意味著多數(shù)人已經(jīng)感染過，它們只會(huì)引起輕微的感冒癥狀或者無癥狀，接觸過這些腺病毒也會(huì)對(duì)別的亞型具有一定的交叉免疫力。

茅益民則強(qiáng)調(diào)，目前是基于腺病毒41型是此次不明原因肝炎病因的假設(shè)下，對(duì)其致病機(jī)制的一種推測(cè)。但現(xiàn)在的情況是，病因尚未完全確定。在這些報(bào)道的病例中，還有一部分并未檢測(cè)出感染腺病毒。

比如，據(jù)日本媒體報(bào)道，日本疑似病例為一名不滿16歲的未成年人，其新冠病毒及腺病毒檢測(cè)為陰性。與此同時(shí)，英國(guó)衛(wèi)生安全局也表示，在患者的非血液樣本中也發(fā)現(xiàn)了其他的腺病毒類型。在確認(rèn)腺病毒的特征之前，必須對(duì)多個(gè)病例進(jìn)行全基因組測(cè)序。

現(xiàn)有信息很難得出更多結(jié)論。茅益民說，比如，現(xiàn)在這些報(bào)告病例分散在歐美多個(gè)國(guó)家，一下子冒出來，但他們之間的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)是什么？假如是腺病毒感染的話，那些沒有檢測(cè)出腺病毒的兒童是什么原因？是否存在尚未被發(fā)現(xiàn)的新的病原體？這些患兒在發(fā)病之前是否共同暴露在什么風(fēng)險(xiǎn)因素之下？

世衛(wèi)組織表示，對(duì)病因的調(diào)查會(huì)聚焦在以下3個(gè)方面：在COVID-19大流行期間，腺病毒傳播水平較低后，年幼兒童的易感性增加;一種新型腺病毒的潛在傳播，以及新冠病毒與腺病毒的合并感染。

米拉·錢德建議，父母和監(jiān)護(hù)人應(yīng)警惕兒童肝炎（包括黃疸）的跡象。常規(guī)的衛(wèi)生措施，例如勤洗手、良好的呼吸道衛(wèi)生，有助于減少包括腺病毒在內(nèi)的許多常見感染的傳播。出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等胃腸道感染癥狀的兒童應(yīng)留在家中，直到癥狀消失48小時(shí)后方可返回學(xué)校或托兒所。

盡管現(xiàn)在國(guó)內(nèi)還沒有報(bào)告出現(xiàn)疑似病例，但是茅益民建議，公眾和醫(yī)生應(yīng)該更加提高警惕，如果遇到類似情況，應(yīng)該及時(shí)上報(bào)給疾控系統(tǒng)。

◎ 來源|中國(guó)新聞周刊