補肺益腎法治療支氣管哮喘緩解期的系統(tǒng)評價Δ

王琳君，李耀輝，李 哲，劉伊莎，劉礪寒，鐘 珍

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽712046； 2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院肺病科，西安 710000； 3.中國中醫(yī)科學(xué)院發(fā)展研究中心，北京 100700)

支氣管哮喘是一種慢性呼吸道疾病，臨床表現(xiàn)為喘息、氣急、胸悶和咳嗽等癥狀，常反復(fù)發(fā)作，可危及生命[1]。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，支氣管哮喘發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢，2015年全球支氣管哮喘患者較1990年增加了12.6%。2019年我國成人肺健康研究結(jié)果顯示，20歲以上支氣管哮喘患者4 570萬例，患病率為4.2%，嚴(yán)重影響了人們的健康及生活質(zhì)量[2]。目前，支氣管哮喘的發(fā)病機制尚不明確，西醫(yī)防治支氣管哮喘以指南推薦方案為主，不僅不良反應(yīng)大，而且易反復(fù)，難治愈，嚴(yán)重影響了患者的身心健康。中醫(yī)藥治療采用辨證施治，因人而異，具有多靶點、高療效和不良反應(yīng)小等特點，優(yōu)勢突出，具有良好的應(yīng)用前景。本研究收集補肺益腎法治療支氣管哮喘緩解期的相關(guān)文獻，對臨床療效及安全性進行評價，以期為臨床提供更好的循證醫(yī)學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機對照試驗(RCT)。(2)診斷符合支氣管哮喘緩解期肺腎兩虛型的患者，具體癥狀如喘息、氣短、胸悶，腰膝酸軟、神疲乏力，五心煩熱、畏寒肢冷，自汗、易感冒等。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《支氣管哮喘中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[3]和《支氣管哮喘中醫(yī)診療專家共識(2012)》[4]。(3)研究組患者接受補肺益腎法單獨治療或補肺益腎法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組患者接受單純西醫(yī)常規(guī)治療。(4)研究指標(biāo)包括臨床療效、中醫(yī)證候積分、肺功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)]、白細胞介素(IL)(IL-4、IL-5和IL-8)、血清NO濃度和不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT研究；綜述、經(jīng)驗總結(jié)、會議論文、驗案和動物實驗；重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)；主要結(jié)局指標(biāo)錯漏、聯(lián)系作者無法獲得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)；研究對象除支氣管哮喘緩解期外還合并其他器質(zhì)性疾患；干預(yù)措施沒有明確提出補肺益腎法，且主方中也未體現(xiàn)；未設(shè)立研究組，或治療組采用其他干預(yù)措施，如涉及太極、導(dǎo)引、針灸、埋線、拔罐及灌腸等其他治療方法。

1.2 文獻檢索策略

應(yīng)用計算機在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed和the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時限為建庫至2021年12月。采用主題詞聯(lián)合自由詞的方法進行檢索，中文檢索詞包括“支氣管哮喘”“哮病”“緩解期”“中醫(yī)”和“隨機對照”，并同時追溯所納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

檢索獲得數(shù)據(jù)后，使用NoteExpress X8軟件建立數(shù)據(jù)庫管理，主要內(nèi)容包括納入研究的基本信息、研究對象基線特征、干預(yù)指標(biāo)及結(jié)局指標(biāo)等。由2名研究人員分別獨立篩選資料，篩選的內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、研究組、對照組、治療措施、療程和結(jié)局指標(biāo)等，最后進行提取錄入及交叉核對，對存在的問題可由2名研究員共同商討，或由第三方介入進行討論，最后權(quán)衡統(tǒng)一。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane手冊對納入的文獻進行發(fā)表偏倚評估。評估標(biāo)準(zhǔn)：隨機順序產(chǎn)生的方法；是否實施分配隱藏；是否施盲；數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚。方法學(xué)質(zhì)量評價以Jadad量表評分為標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

定量采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對提取數(shù)據(jù)進行Meta分析。二分類變量使用比值比(OR)為統(tǒng)計量，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為統(tǒng)計量，同時給出95%CI。采用P和I2作為異質(zhì)性檢驗判斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)P≥0.10且I2≤50%時，認為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.10或I2>50%時，認為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型，使用敏感性分析檢測異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得662篇文獻，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入15篇文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 文獻特征與質(zhì)量評價

本研究共納入15篇文獻[5-19]，文獻發(fā)表時間為2014—2021年，均為RCT研究；總病例數(shù)為1 305例，其中研究組653例，對照組652例；研究組為補肺益腎法單獨治療或補肺益腎法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組為單純西醫(yī)常規(guī)治療，療程為4周至1年；5篇文獻[7-8，11-12，14]明確報告了是否存在不良反應(yīng)，其余10篇文獻未具體說明。納入文獻的基本特征見表1。納入研究分組均使用正確的隨機方法，其中6篇文獻[5-6，8，11-12，14]為隨機數(shù)字表法，評為“低風(fēng)險”，其余9篇文獻均為隨機法，評為“未知風(fēng)險”；1篇文獻[8]表明實施盲法為單盲，評為“高風(fēng)險”，1篇文獻[10]表明實施盲法為雙盲，評為“低風(fēng)險”，其余文獻均不清楚分配隱藏方案及盲法；無脫落病例，結(jié)果數(shù)據(jù)完整，均有選擇性報告研究結(jié)果，無法判斷其他偏倚來源。納入研究的偏倚風(fēng)險見圖2—3。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險總圖Fig 2 Overall risk of bias map for included literature

圖3 各項研究的偏倚風(fēng)險分析Fig 3 Risk of bias analysis for each study

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率：12篇文獻[6-14，16-17，19]報告了總有效率，共1 081例患者(研究組541例，對照組540例)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.84，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者總有效率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=6.00，95%CI=4.07～8.86，Z=9.02，P<0.000 01)，提示使用補肺益腎中藥在支氣管哮喘緩解期的治療效果優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，見圖4。針對結(jié)局指標(biāo)總有效率繪制倒漏斗圖，圖形分布對稱性欠佳，分析可能與文獻發(fā)表偏倚、納入文獻的樣本量偏少和質(zhì)量偏低等有關(guān)，見圖5。

圖4 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical efficacy between two groups

圖5 總有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of total efficiency

2.3.2 中醫(yī)證候積分：8篇文獻[6，8-12，14，17]報告了中醫(yī)證候積分改善情況，共734例患者(研究組與對照組各367例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=96%)，異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者中醫(yī)證候積分的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-3.32，95%CI=-4.94～-1.70，Z=4.01，P<0.000 1)，提示在改善中醫(yī)證候積分方面，使用補肺益腎中藥的療效較單純西醫(yī)常規(guī)治療更為突出，見圖6。

圖6 兩組患者中醫(yī)證候積分比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of traditional Chinese medicine syndrome score between two groups

2.3.3 肺功能：(1)FEV1。9篇文獻[5-6，9-12，14，17，19]報告了FEV1變化情況，共875例患者(研究組438例，對照組437例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.02，I2=55%)，采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者FEV1水平的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.35，95%CI=0.23～0.48，Z=5.55，P<0.000 01)，表明使用補肺益腎中藥在提高FEV1方面的效果優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，見圖7。(2)FEV1%。7篇文獻[5-6，10，12，14，16-17]報告了FEV1%變化情況，共638例患者(研究組與對照組各319例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=85%)，采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者FEV1%水平的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=9.56，95%CI=5.61～13.51，Z=4.74，P<0.000 01)，提示使用補肺益腎中藥在改善FEV1%方面的效果較西醫(yī)常規(guī)治療更明顯，見圖8。(3)FEV1/FVC。4篇文獻[9，11-12，19]報告了FEV1/FVC變化情況，共409例患者(研究組205例，對照組204例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者FEV1/FVC水平的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=10.24，95%CI=1.71～18.76，Z=2.35，P=0.02)，提示使用補肺益腎中藥在改善FEV1/FVC方面的效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，見圖9。

圖7 兩組患者FEV1水平比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of FEV1 between two groups

圖8 兩組患者FEV1%水平比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of FEV1% between two groups

圖9 兩組患者FEV1/FVC水平比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of FEV1/FVC between two groups

2.3.4 IL：(1)IL-4。3篇文獻[5，14，18]報告了IL-4水平，共254例患者(研究組與對照組各127例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=98%)，提示異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者IL-4水平的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.78，95%CI=-1.36～-0.19，Z=2.59，P=0.009)，提示在改善IL-4方面，使用補肺益腎中藥優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，見圖10。(2)IL-5。2篇文獻[15，18]報告了IL-5水平，共130例患者(研究組與對照組各65例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者IL-5水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.04，95%CI=-1.01～1.08，Z=0.07，P=0.95)，見圖11。(3)IL-8。4篇文獻[5，14-15，18]報告了IL-8水平，共314例患者(研究組與對照組各157例)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01，I2=92%)，提示異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者IL-8水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.92，95%CI=-2.06～0.22，Z=1.59，P=0.11)，見圖12。但倒漏斗圖顯示左右不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖13。故通過敏感性分析逐篇剔除文獻，發(fā)現(xiàn)當(dāng)不納入文獻[13]時，兩組患者IL-8水平的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.35，95%CI=-2.39～-0.31，Z=2.53，P=0.01)，提示該文獻為異質(zhì)性的主要來源，表明使用補肺益腎中藥對于IL-8的改善效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

圖10 兩組患者IL-4水平比較的Meta分析森林圖Fig 10 Meta-analysis of comparison of IL-4 levels between two groups

圖11 兩組患者IL-5水平比較的Meta分析森林圖Fig 11 Meta-analysis of comparison of IL-5 levels between two groups

圖12 兩組患者IL-8水平比較的Meta分析森林圖Fig 12 Meta-analysis of comparison of IL-8 levels between two groups

圖13 IL-8水平的倒漏斗圖Fig 13 Inverted funnel plot of IL-8 levels

2.3.5 血清NO濃度：2篇文獻[15，18]報告了血清NO濃度變化情況，共130例患者(研究組與對照組各65例)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血清NO濃度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.01，95%CI=-0.13～0.16，Z=0.20，P=0.84)，提示使用補肺益腎中藥在改善血清NO濃度方面的效果與西醫(yī)常規(guī)治療相當(dāng)，見圖14。

圖14 兩組患者血清NO濃度比較的Meta分析森林圖Fig 14 Meta-analysis of comparison of NO concentration between two groups

2.3.6 不良反應(yīng)：5篇文獻[7-8，11-12，14]提及不良反應(yīng)，其中3篇文獻[8，11-12]報告未發(fā)生不良反應(yīng)。報告發(fā)生不良反應(yīng)的2篇文獻中，1篇[7]報告治療期間對照組發(fā)生心律失常1例，惡心1例，嘔吐2例，腹瀉2例，研究組發(fā)生心律失常1例，惡心1例，嘔吐2例；1篇[14]報告治療期間對照組發(fā)生消化性潰瘍3例，腹瀉1例，研究組發(fā)生消化性潰瘍2例，腹瀉3例。綜上表明，使用補肺益腎法治療支氣管哮喘緩解期的不良反應(yīng)發(fā)生情況與單純西醫(yī)常規(guī)治療相似，且不良反應(yīng)較少，具有較好的安全性，但因納入文獻質(zhì)量偏低，尚需高質(zhì)量RCT研究支持該論斷。

3 討論

3.1 中西醫(yī)研究機制論述

根據(jù)支氣管哮喘的臨床表現(xiàn)特點，其可歸屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇，是一種以痰鳴、氣喘為主的疾患，并反復(fù)發(fā)作，纏綿不愈，發(fā)時喉中可聞及哮鳴音，喘息、氣促，甚則不能平臥[20-22]。其病因病機多因痰伏于肺，每因外邪觸動而發(fā)，以致痰壅氣道，肺氣宣降功能失常，痰與氣相互搏結(jié)，而致痰鳴如吼[23]。其病位在肺，關(guān)系到腎。肺為氣之主，腎為氣之根，哮病日久，易損傷肺金之氣，而五臟之病，窮極必腎，腎不納氣可致肺腎兩虛，由此可見，肺病日久其根源在腎，從調(diào)補肺腎入手可達到陰陽相交、呼吸乃和的作用[24-25]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出，支氣管哮喘為臨床上呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，病因十分復(fù)雜，目前認為其是一種具有明顯家族聚集傾向的多基因遺傳疾病，可發(fā)生于任何年齡，每因呼吸道感染、氣溫變化、蟲螨和花粉等因素而誘發(fā)[26]。其基本病理改變主要為氣道炎癥和重構(gòu)。盡管目前針對該病病理生理的了解逐漸完善，臨床應(yīng)用的藥物也不斷增多，常規(guī)以吸氧、止咳化痰和免疫調(diào)節(jié)等對癥治療緩解癥狀，但若不及時治療，易合并呼吸道阻塞、呼吸衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重時可導(dǎo)致患者死亡，是臨床常見的危急重癥[27]。呼吸衰竭原因為人體的氣體運輸與交換功能障礙，而肺與腎在這方面起著至關(guān)重要的作用，其含有與CO2轉(zhuǎn)運緊密相關(guān)的碳酸酐酶，維持著人體的酸堿平衡。同時，腎臟可產(chǎn)生兒茶酚胺，使呼吸加強、加深、加快，避免呼吸淺慢而致呼吸衰竭；產(chǎn)生內(nèi)源性促紅細胞生成素，可促進骨髓造血及紅細胞分化增殖，從而提高人體協(xié)氧能力；產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素，抑制炎癥細胞的遷移、活化及炎癥介質(zhì)的釋放，改善人體肺功能，降低哮喘發(fā)作頻率[28]。故從肺腎入手在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機制層面亦可成為從根源上治療支氣管哮喘的重要方案。

3.2 方藥分析

隨著飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整和生活水平的改善，人們喜食肥甘厚味之品，因而易內(nèi)生濕熱，多形成痰熱或濕熱之體，痰濕難化則陰津不足，熱邪傷陰則陰津匱乏，故哮喘持續(xù)期主要表現(xiàn)為肺腎陰虛證，病理特點多為本虛標(biāo)實，以臟腑虧虛為本，痰濁為實[29]。如元代醫(yī)家朱丹溪所言，“哮喘專主于痰”。因此，支氣管哮喘緩解期的治療應(yīng)在補肺益腎的同時，兼以祛除痰濁。本研究中，補肺益腎法多使用山萸肉、蛤蚧和淫羊藿等藥物，可補肺益腎、納氣定喘，以期金水相生，肺腎雙補；黃芪、太子參生津潤肺、健脾益氣；五味子為治療久咳虛喘之要藥，能上斂肺氣，下滋腎陰；金蕎麥根、川貝可清熱止咳化痰；地龍可清肺平喘；紫蘇子降氣消痰；杏仁、陳皮可理氣健脾、止咳平喘、燥濕化痰。諸藥合用，可達到補肺益腎、止咳化痰、斂肺平喘之效。其臨床效果顯著，可以較好地改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)免疫功能，改善肺功能，減少復(fù)發(fā)以及預(yù)防并發(fā)癥。

3.3 本研究的結(jié)果及局限性

本研究共納入15項采用補肺益腎中藥治療支氣管哮喘緩解期的臨床RCT研究。Meta分析結(jié)果顯示，使用補肺益腎中藥治療支氣管哮喘緩解期的臨床總有效率、中醫(yī)證候積分、肺功能和IL水平等優(yōu)于對照方案。同時，中醫(yī)藥治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況與對照方案相近。但因本研究屬于二次研究，入選文獻及病例數(shù)較少，因此仍存在以下局限：(1)納入文獻質(zhì)量普遍不高，缺乏英文文獻，對結(jié)果的可信度造成了一定影響；(2)多數(shù)文獻未提及不良反應(yīng)，因而無法確定不良反應(yīng)的潛在來源，故難以把握其安全性；(3)納入的15篇文獻因?qū)φ战M與治療組選取的劑量、療程和頻次不同，難免存在一定的異質(zhì)性；(4)多數(shù)文獻未具體描述隨機方法，且存在一定的偏倚，可能會降低本研究的客觀性。

綜上所述，在支氣管哮喘緩解期的治療中使用補肺益腎法優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。但基于現(xiàn)有研究的不足，本研究結(jié)論還不能作為循證醫(yī)學(xué)的強有力證據(jù)，仍需要大樣本、嚴(yán)格設(shè)計、高質(zhì)量的RCT研究進一步證實，為下一步的臨床實踐提供理論基礎(chǔ)和方向指導(dǎo)。