涼血活血方敷貼對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血清細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激表達(dá)的影響Δ

李 倩，底勝霞，張意侗，張 俊，梁 暉#

(1.石家莊市中醫(yī)院骨三科，石家莊 050051； 2.石家莊市中醫(yī)院放射科，石家莊 050051)

痛風(fēng)是由于機(jī)體嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少以致體內(nèi)單鈉尿酸鹽沉積的一類晶體相關(guān)性疾病，隨著病程延長(zhǎng)可逐漸發(fā)展為無(wú)癥狀高尿酸血癥和急慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，病情發(fā)展至后期可并發(fā)腎臟病變以及引發(fā)心血管疾病[1-2]。流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為1%～3%，且男性發(fā)病率高于女性，早期及時(shí)的診斷治療可避免反復(fù)發(fā)作，減少關(guān)節(jié)功能退化、腎功能損害等不良預(yù)后[3-4]。西醫(yī)治療該病主要通過(guò)非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等藥物，治療目的在于緩解關(guān)節(jié)疼痛和降低尿酸含量，但其療效局限于改善患者臨床癥狀，且部分藥物的應(yīng)用對(duì)胃腸功能有一定的損傷，同時(shí)存在腎毒性，不宜長(zhǎng)期用藥。中醫(yī)學(xué)對(duì)該病的治療方法包含中藥內(nèi)服、外治等，選擇多樣，療效安全可靠，且更易被患者接受，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于“痹癥”等范疇，最為常見(jiàn)的證型為濕熱蘊(yùn)結(jié)型，病機(jī)為濕熱蘊(yùn)結(jié)、痹阻脈絡(luò)。涼血活血方由雙柏散化裁而來(lái)，雙柏散為廣東省名老中醫(yī)黃耀燊經(jīng)典驗(yàn)方。本研究探討了涼血活血方敷貼對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血清細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2019年1月至2021年6月于我院住院治療的112例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者納入本研究。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ACR/EULAR)2015年發(fā)布的痛風(fēng)[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，(1)至少發(fā)作1次急性關(guān)節(jié)炎，1 d內(nèi)達(dá)到發(fā)作高峰；(2)個(gè)別關(guān)節(jié)發(fā)生急性關(guān)節(jié)炎，發(fā)病關(guān)節(jié)呈暗紅色，第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛；(3)單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作；(4)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)有痛風(fēng)石；(5)有高尿酸血癥；(6)非對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫痛；(7)發(fā)作后可自行緩解；符合以上至少3條標(biāo)準(zhǔn)且排除繼發(fā)性痛風(fēng)即可確診。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)和“濕熱蘊(yùn)結(jié)證”辨證標(biāo)準(zhǔn)，診斷依據(jù)為，(1)多以單個(gè)趾指關(guān)節(jié)，猝然紅腫疼痛，痛感逐漸加劇如虎咬，晝輕夜甚，反復(fù)發(fā)作，可伴有發(fā)熱、頭痛等癥狀；(2)常見(jiàn)于中老年、有痛風(fēng)家族史的男性患者，有勞累史、暴飲暴食和多食高嘌呤食物等生活習(xí)慣，有飲酒史或感染風(fēng)寒；(3)發(fā)病初期為單關(guān)節(jié)發(fā)病，多見(jiàn)于第一跖趾關(guān)節(jié)，足踝、跟、手指以及其他關(guān)節(jié)后發(fā)病出現(xiàn)紅腫熱痛、關(guān)節(jié)腔滲液等癥狀，反復(fù)發(fā)作可伴有關(guān)節(jié)周圍、耳廓、耳輪、趾和指骨間痛風(fēng)石；(4)血尿酸和尿尿酸水平升高，發(fā)作期白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；(5)經(jīng)X線檢查明確軟骨緣臨近關(guān)節(jié)骨質(zhì)有不整齊的穿鑿樣圓形缺損；(6)濕熱蘊(yùn)結(jié)證為下肢小關(guān)節(jié)卒然紅腫熱痛、拒按，觸之局部灼熱，得涼則舒，發(fā)熱口渴，心煩不安，溲黃，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎且中醫(yī)辨證類型為濕熱蘊(yùn)結(jié)型的患者；年齡40～60歲；發(fā)病在48 h以內(nèi)；3個(gè)月內(nèi)服用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素類藥物以及降尿酸藥物；參與研究前知悉研究?jī)?nèi)容并簽署同意書(shū)；臨床資料記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重器官衰竭、內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、心腦血管疾病和凝血功能障礙等不適合參與本研究的疾病者；因合并風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎或創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥狀者；繼發(fā)性痛風(fēng)者；妊娠期或哺乳期婦女；皮膚有破損或?qū)χ兴幹委熯^(guò)敏者；有嚴(yán)重胃潰瘍病史或既往有上消化道出血病史者；對(duì)非甾體抗炎藥、秋水仙堿過(guò)敏者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將112例研究對(duì)象分為觀察組和對(duì)照組。觀察組56例患者中，男性43例，女性13例；年齡43～61歲，平均(52.7±68.35)歲；急性發(fā)作病程8～24 h，平均(15.64±7.23) h。對(duì)照組56例患者中，男性41例，女性15例；年齡45～63歲，平均(53.69±8.87)歲；急性發(fā)作病程9～24 h，平均(16.14±7.51) h。兩組患者性別、年齡和急性發(fā)作病程等一般資料具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組患者采取基礎(chǔ)治療方案：指導(dǎo)患者戒煙、戒酒，避免攝入高嘌呤飲食，注意休息，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，每日增加飲水至2 000 mL以上，注意保暖；口服依托考昔片(規(guī)格：60 mg)，1次120 mg，1日1次，餐后服用。

觀察組患者除基礎(chǔ)治療方案并服用依托考昔片外，使用涼血活血方敷貼進(jìn)行治療。藥方組成：黃柏100 g，大黃200 g，側(cè)柏葉200 g，澤蘭100 g，薄荷100 g。院內(nèi)制劑室代加工為粉劑，1次取30 g，沸水沖開(kāi)，加適量蜂蜜調(diào)勻，混合成膏狀，待藥膏溫度變涼后，貼敷于患處，采用紗布包裹，紗布大小以完全包裹患處為宜。每次敷貼不超過(guò)2 h，1日1次。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)比兩組患者治療前(入院未接受治療時(shí))和療程結(jié)束后的中醫(yī)癥狀積分，其中關(guān)節(jié)疼痛根據(jù)輕、中及重不同程度分別記2、4及6分；輕為輕度疼痛、偶有、仍可正常工作生活，中為中度疼痛、影響工作但不影響生活，重為重度疼痛、難以忍受且影響生活。關(guān)節(jié)發(fā)熱根據(jù)輕、中及重不同程度分別記2、4及6分；輕為輕度發(fā)熱、局部可捫及、患者無(wú)自覺(jué)，中為中度發(fā)熱、局部可捫及、患者自覺(jué)發(fā)熱，重為重度發(fā)熱、局部捫及灼熱。關(guān)節(jié)腫脹根據(jù)輕、中及重不同程度分別記2、4及6分；輕為輕度腫脹、皮膚紋理改變不明顯、骨性標(biāo)志明顯，中為中度腫脹、皮膚紋理明顯改變甚至消失、骨性標(biāo)志不明顯，重為重度腫脹、皮膚緊繃、皮膚紋理及骨性標(biāo)志消失。關(guān)節(jié)活動(dòng)根據(jù)輕、中及重不同程度分別記2、4及6分；輕為活動(dòng)輕度受限、能從事一般生活活動(dòng)，中為活動(dòng)明顯受限、不能從事一般生活活動(dòng)但生活可以自理，重為活動(dòng)重度受限、活動(dòng)范圍明顯喪失、活動(dòng)時(shí)疼痛劇烈且生活不能自理。肢體困重、口渴及小便短黃等次癥根據(jù)嚴(yán)重程度分別記1、2及3分。上述積分相加即為中醫(yī)癥狀積分總分。(2)于治療前(入院未接受治療時(shí))和療程結(jié)束后分別抽取兩組患者晨起空腹靜脈血4 mL并分離血清，-80 ℃低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清中丙二醛(MDA)、3-硝基絡(luò)氨酸修飾蛋白(3-NT)、8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)含量，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿酸水平、紅細(xì)胞沉降率(ESR)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]療效指數(shù)和療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)癥狀積分-治療后中醫(yī)癥狀積分)/治療前中醫(yī)癥狀積分×100%。(1)臨床控制：患者疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，X線檢查結(jié)果顯示正常，療效指數(shù)≥95%；(2)顯效：患者疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，X線檢查結(jié)果顯示明顯好轉(zhuǎn)，75%≤療效指數(shù)<95%；(3)有效：患者疼痛等癥狀基本消除，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，X線檢查結(jié)果顯示有好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)<75%；(4)無(wú)效：患者疼痛等癥狀、關(guān)節(jié)活動(dòng)和X線檢查結(jié)果無(wú)明顯改善，療效指數(shù)<30%。治療總有效率=(臨床控制病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)本研究中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行處理分析，對(duì)符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料采用組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和組內(nèi)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，不符合則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

治療前，兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者中醫(yī)癥狀積分均顯著降低，且觀察組患者顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)Tab 1 Comparison of traditional Chinese medicine symptom scores between two groups before and after treatment scores)

2.2 兩組患者療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率為96.43%(54/56)，顯著高于對(duì)照組的85.71%(48/56)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較

治療后，兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP、血尿酸和ESR水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較Tab 3 Comparison of changes in laboratory indicators between two groups before and after

2.4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化比較

治療后，兩組患者M(jìn)DA、3-NT和8-OHdG水平較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化比較Tab 4 Comparison of changes in oxidative stress levels between two groups before and after treatment

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，痛風(fēng)的發(fā)病與生活方式、代謝紊亂等因素有關(guān)，飲酒和高嘌呤食物的攝入可導(dǎo)致體內(nèi)嘌呤代謝平衡被打破，血液中尿酸含量升高至過(guò)飽和狀態(tài)引起單鈉尿酸鹽結(jié)晶沉積，增加痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，高運(yùn)動(dòng)量人群也有可能罹患痛風(fēng)，大量運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致體內(nèi)乳酸升高從而影響尿酸代謝，大量尿酸沉積體內(nèi)而導(dǎo)致發(fā)病[8-10]。高血壓和高血糖也可導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)病，其中高血壓患者由于血管動(dòng)脈呈粥樣硬化狀態(tài)，腎小管缺血缺氧可增加乳酸的形成，進(jìn)而阻止尿酸的代謝；血糖含量升高可導(dǎo)致腎小動(dòng)脈血管狹窄、閉塞，加重微血管病變，增加尿酸形成。目前，非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素均為治療痛風(fēng)的一線藥物，其中非甾體抗炎藥以環(huán)氧合酶(COX)2抑制劑為主，可通過(guò)降低COX活性減少前列腺素的合成，從而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用，且胃腸道不良反應(yīng)相較于非選擇性非甾體抗炎藥更低，常用藥物有塞來(lái)昔布、依托考昔等[11]。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)“痹癥”“歷節(jié)”等范疇?！锻达L(fēng)論》中曾記載“患痛風(fēng)一病，大率因血受熱……夜則痛甚，行于陰也”，指出該病的病因病機(jī)與血熱有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為，“痛風(fēng)，血久得熱，感寒冒濕，不得運(yùn)行，所以作痛”，血熱以及外感風(fēng)寒濕邪共同作用導(dǎo)致寒熱相搏，血凝脈阻，氣血經(jīng)絡(luò)不通，郁久化熱成痰，形成痰濁、熱毒，熱毒邪氣隨經(jīng)絡(luò)游走全身，下注關(guān)節(jié)，故見(jiàn)痛證，治法治則可以清熱解毒、涼血活血為主[12-13]。本研究采用中藥方對(duì)病累部位進(jìn)行外敷，組方藥物包含黃柏、大黃、側(cè)柏葉、澤蘭和薄荷。黃柏味苦、性寒，《神農(nóng)本草經(jīng)》中有關(guān)于黃柏“主五臟腸胃中結(jié)氣熱，黃疸，腸痔，止泄利，女子漏下，陰陽(yáng)蝕瘡”的記載，可清熱燥濕、瀉火解毒、消腫祛腐；大黃涼血解毒、逐瘀通經(jīng)，《本草綱目》中曾記載其“主治……里急腹痛……實(shí)熱燥結(jié)，潮熱譫語(yǔ)……諸火瘡”，是治療積聚痰實(shí)、胸胃蓄熱之良藥；側(cè)柏葉味苦澀寒，《本草從新》中記載其“最清血分濕熱”，對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)之證有涼血止血之功；澤蘭活血調(diào)經(jīng)、利水消腫，薄荷清熱涼血、疏散風(fēng)熱；全方性涼，使?jié)癯裏崆?，濁化瘀祛。此外，中藥外敷改變了藥物用藥途徑，能夠使藥物通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入機(jī)體，可有效控制患者疼痛感，同時(shí)避免了消化道不良反應(yīng)，具有操作簡(jiǎn)單、患者依從性好的特點(diǎn)[14]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，黃柏中富含小檗堿、木蘭堿等生物堿類物質(zhì)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃柏及其不同炮制品均能明顯降低高尿酸血癥模型大鼠的尿酸和肌酐水平，抑制急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎模型大鼠的關(guān)節(jié)腫脹[15]；大黃中主要有效成分包含蒽醌類、蒽酮類以及大黃多糖類等，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，大黃素等蒽醌類物質(zhì)可抑制滑膜組織前列腺素E2的合成以及COX-2的表達(dá)，進(jìn)而抑制關(guān)節(jié)炎癥[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者中醫(yī)癥狀積分均降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，提示涼血活血方敷貼聯(lián)合依托考昔片可有效改善患者的臨床癥狀，提高療效。hs-CRP是反映感染程度的指標(biāo)；IL-6作為促炎細(xì)胞因子可刺激中性粒細(xì)胞遷移并加重滑膜炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞；TNF-α可促進(jìn)IL-1、IL-6等炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而加重炎癥；ESR在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病時(shí)顯著升高；血尿酸含量為評(píng)估關(guān)節(jié)炎性癥狀的重要指標(biāo)，血尿酸含量越高，則單鈉尿酸鹽晶體形成和沉積增加，關(guān)節(jié)炎癥癥狀越嚴(yán)重[17-19]。治療后，兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP、血尿酸和ESR水平均較治療前降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明涼血活血方敷貼可有效緩解機(jī)體炎癥并降低尿酸水平，與陳念輝等[20]的研究結(jié)果一致。氧化應(yīng)激反應(yīng)是炎癥反應(yīng)進(jìn)程中的重要環(huán)節(jié)，可在炎癥因子的刺激下激活，加重細(xì)胞損傷[21]。本研究中，治療后兩組患者M(jìn)DA、3-NT和8-OHdG等氧化應(yīng)激因子水平均較治療前降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明涼血活血方敷貼可有效降低濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的氧化應(yīng)激水平。

綜上所述，涼血活血方敷貼用于濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效較好，可顯著改善患者的臨床癥狀，降低氧化應(yīng)激表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子表達(dá)水平。