復方苦參注射液聯(lián)合伊班膦酸鈉治療多發(fā)性骨髓瘤骨痛的療效觀察Δ

劉 蕊，范寧建，王英曼，宋 潔，張 巖，聶秋明

(1.華北理工大學附屬醫(yī)院腫瘤放化療科，河北 唐山063000； 2.唐山市第二醫(yī)院脊柱三科，河北 唐山 063000)

多發(fā)性骨髓瘤是起源于骨髓漿細胞惡性克隆的血液系統(tǒng)腫瘤，主要臨床表現(xiàn)包括骨痛和腎功能損害，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。伊班膦酸鈉為第3代含氮雙膦酸鹽，可減輕腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移所致骨痛并降低骨不良事件發(fā)生率，已被廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤患者。復方苦參注射液為純中藥提取的抗腫瘤制劑，臨床研究結(jié)果表明，該藥具有抗腫瘤、止痛作用，且無腎毒性[1-5]。復方苦參注射液聯(lián)合雙磷酸鹽治療實體瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛具有明顯療效[6-8]。但對于血液腫瘤，尤其是多發(fā)性骨髓瘤療效的研究較少。本研究在此基礎(chǔ)上探討復方苦參注射液聯(lián)合伊班膦酸鈉治療多發(fā)性骨髓瘤骨痛的臨床療效，以期為多發(fā)性骨髓瘤的支持治療提供新方向。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年10月至2020年10月于華北理工大學附屬醫(yī)院住院初治的多發(fā)性骨髓瘤患者80例?；颊呔鲜澜缧l(wèi)生組織關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準，且自愿參加本研究，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)》中的診斷依據(jù)；初診患者；未經(jīng)過相關(guān)治療。排除標準：合并其他血液系統(tǒng)疾病者；伴多器官功能衰竭者；合并嚴重感染者。通過隨機數(shù)字表采用簡單隨機分組方法分為治療組和對照組，各40例。兩組患者年齡、性別、免疫分型和國際分期系統(tǒng)(ISS)臨床分期等資料相似，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

兩組患者均采用VRD方案治療，具體用藥：硼替佐米1.3 mg/m2，分別于第1、4、8和11日皮下注射；地塞米松40 mg，分別于第1、4、8和11日靜脈滴注；來那度胺25 mg，于第1—21日口服。對照組患者在此基礎(chǔ)上給予伊班膦酸鈉注射液[規(guī)格：2 mL∶2 mg(按C9H23NO7P2計)]4 mg靜脈滴注，每4周給藥1次。治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加用復方苦參注射液(規(guī)格：每支裝5 mL)20 mL靜脈滴注，1日1次，每4周為1個療程。2個療程后評價療效。

1.3 觀察指標

(1)疼痛評估：疼痛程度采用數(shù)字評分法(NRS)。0分為無疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。(2)體力狀況變化評價：以卡諾夫斯凱計分(KPS)評估治療組、對照組患者生活質(zhì)量改善情況。(3)血清堿性磷酸酶水平變化：抽取患者外周靜脈血3 mL，通過離心(3 000 r/min，離心半徑10 cm)得到血清，采用全自動生化分析儀及其配套試劑，檢測樣本中血清堿性磷酸酶的濃度。通過測定兩組患者治療前后血清堿性磷酸酶水平，比較其降低情況。(4)不良反應(yīng)：主要包括血液學毒性(血象降低、肝腎功能損害)、消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘及腹瀉)和其他反應(yīng)如發(fā)熱、皮疹等。

1.4 療效評定標準

根據(jù)國際骨髓瘤工作組的療效評判標準，完全緩解(CR)：血清和尿的免疫固定電泳均為陰性；非常好的部分緩解(VGPR)：蛋白電泳的檢測方法檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍為陽性；部分緩解(PR)：血清M蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白水平降低≥90%或降至<200 mg/24 h；疾病穩(wěn)定(SD)：血清M蛋白水平降低未達到PR標準，升高未達到疾病進展(PD)標準；PD：血清M蛋白升高絕對值≥5 g/L，尿M蛋白升高絕對值≥200 mg/24 h，或出現(xiàn)新的病變。總有效率(ORR)=PR率+VGPR率+CR率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效

治療組患者的治療總緩解率為95.0%(38/40)，明顯高于對照組(80.0%,32/40)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者近期療效比較Tab 2 Comparison of short-term efficacy between two groups

2.2 疼痛評分、KPS評分及ALP水平

兩組患者治療后的KPS評分均較治療前明顯升高，疼痛評分及ALP水平均明顯降低；且治療組患者的疼痛評分、KPS評分及ALP水平優(yōu)于對照組, 差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后疼痛評分、KPS評分及ALP水平比較Tab 3 Comparison on pain scores, KPS scores and ALP levels between two groups before and after treatment

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者主要不良反應(yīng)均表現(xiàn)為血液學毒性、消化道反應(yīng)及發(fā)熱。兩組患者均無腎功能損害、皮疹發(fā)生。治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%(10/40)，低于對照組的37.5%(15/40)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 4 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤的疾病特征為病程中伴多發(fā)扁平骨破壞、嚴重骨痛，甚至出現(xiàn)病理性骨折，影響患者生活質(zhì)量[9]?；熂懊庖咧委熡行д吣苡行p輕骨痛，但血液學不能完全緩解者的骨痛持續(xù)存在。由于鎮(zhèn)痛支持治療方面的研究有限，目前常規(guī)的治療措施為嗎啡類藥物鎮(zhèn)痛，長時間應(yīng)用可導致多種不良反應(yīng)，如惡心、便秘和精神異常等，因患者抵觸嗎啡類藥物、自行減量或停藥會導致鎮(zhèn)痛效果不足，從而降低患者依從性，影響治療效果。因此，如何加強多發(fā)性骨髓瘤患者骨痛支持治療已經(jīng)成為臨床研究熱點。因多發(fā)性骨髓患者多為高齡患者，基礎(chǔ)臟器功能差，中西醫(yī)結(jié)合治療方式在該類人群中具有重要應(yīng)用價值。

伊班膦酸鈉通過改變破骨細胞骨架結(jié)構(gòu)，抑制破骨細胞聚集，從而減輕骨痛。研究結(jié)果表明，伊班膦酸鈉治療骨腫瘤性癌性疼痛療效滿意[10-11]。與第1、2代雙磷酸鹽相比，伊班膦酸鈉的腎臟不良事件發(fā)生率低，且能顯著減少多發(fā)性骨髓瘤患者骨相關(guān)事件發(fā)生[12]。

復方苦參注射液為純中藥提取的抗腫瘤中藥注射劑，臨床研究結(jié)果證實其具有抗腫瘤和鎮(zhèn)痛的雙重作用。該藥含有苦參堿、脫氧苦參堿和氧化苦參堿等多種抗腫瘤活性成分，被廣泛用于惡性腫瘤的輔助放化療和止痛治療，效果良好且無腎毒性[13-15]。關(guān)于其作用機制，有研究報道，復方苦參注射液可抑制細胞周期調(diào)節(jié)蛋白和DNA修復的蛋白水平，提高DNA雙鏈斷裂基因蛋白水平，誘導宮頸癌細胞凋亡[16]。另外，Gao等[17]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復方苦參注射液可通過MMP2、MYC、CASP3和REG1A等靶點以及抑制葡萄糖、氨基酸代謝途徑發(fā)揮抗肝癌作用。動物實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復方苦參注射液可通過減少腫瘤組織中的血管生成來抑制小鼠肝癌細胞生長[18]；并通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子等信號通路，起到治療胃癌和肝癌的作用[19-20]；亦可通過過氧化物氧化還原酶/活性氧簇/硫氧還蛋白-1(Prdxs/ROS/Trx1)信號通路在急性白血病的治療中發(fā)揮重大作用[21]。

本研究結(jié)果顯示，治療組方案在改善近期療效的同時能提高患者的生活質(zhì)量、減少不良反應(yīng)，與汪曉丹[22]在非小細胞肺癌中觀察到的結(jié)果一致，對于目前臨床治療以及未來相關(guān)研究提供了有價值的依據(jù)。但復方苦參注射液在多發(fā)性骨髓瘤中的具體作用機制尚不清楚，有待于進一歩研究。因本研究樣本量較小，后續(xù)將擴大樣本量并進行深入的機制研究，為多發(fā)性骨髓瘤的治療開辟新的途徑。

綜上所述，復方苦參注射液聯(lián)合伊班膦酸鈉治療多發(fā)性骨髓瘤，能有效緩解患者骨痛，提高生活質(zhì)量，具有良好的臨床療效和安全性。