阿柏西普治療糖尿病性黃斑水腫的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

周鵬翔，王恩特，李曉菲，翟所迪

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191； 2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191； 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730； 4.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，貴陽 550001)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的一種特定微血管并發(fā)癥，其所致視力喪失主要是由于疾病進(jìn)展至增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變或繼發(fā)于糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)[1-2]。其中，DME已成為發(fā)達(dá)國家糖尿病患者視力障礙的最常見原因[3]。研究結(jié)果顯示，糖尿病患者中合并DR的患病率為34.6%，DME患病率為6.81%，據(jù)此推斷世界范圍內(nèi)約2 060萬例患者有DME，2 840萬人的視力受到嚴(yán)重威脅[4]。近30年來，激光光凝療法(laser photocoagulation，LP)一直是DME的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但越來越多的證據(jù)表明，抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療可以獲得更好的結(jié)果[5]。玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑逐漸成為DME一線治療方案[6-9]。其中，阿柏西普(aflibercept，AFL)和雷珠單抗(ranibuzumab，RAN)已被美國食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥品管理局和我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療DME，貝伐珠單抗(bevacizumab，BEV)則屬于藥品超說明書使用。目前，AFL相比其他治療方案在治療DME方面的獲益與風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。本研究對(duì)AFL眼內(nèi)注射液治療DME的臨床有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性等進(jìn)行快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)，以期為各層次的決策提供循證信息支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.1.2 研究對(duì)象：患有DME的成年(≥18歲)患者。

1.1.3 干預(yù)措施：AFL，單藥或聯(lián)合其他基礎(chǔ)治療方案或藥品進(jìn)行治療，劑量和療程不限。

1.1.4 對(duì)照措施：安慰劑或其他治療措施，劑量和療程不限。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo)：(1)有效性指標(biāo)主要包括最佳矯正視力(BCVA)[早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究(ETDRS)字母或最小分辨角對(duì)數(shù)(logMAR)]變化值；獲得不少于15個(gè)ETDRS字母(或3行ETDRS行數(shù)、0.3 logMAR)的比例；失去不少于15個(gè)ETDRS字母的比例；中央黃斑厚度(CMT)的平均變化值；黃斑中心凹處視網(wǎng)膜厚度(CRT)的平均變化值；注射次數(shù)。(2)安全性指標(biāo)主要包括嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生率；眼部SAE發(fā)生率；動(dòng)脈血栓栓塞事件發(fā)生率；死亡率。(3)經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)包括增量成本-效果/效用比等。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn)：未明確報(bào)告或無法提取AFL相關(guān)結(jié)果的研究；會(huì)議摘要、信件和勘誤等未經(jīng)同行評(píng)議的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；更新系統(tǒng)評(píng)價(jià)的舊版；無法獲得全文者。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)，同時(shí)檢索國內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站。使用“阿柏西普”和“糖尿病性黃斑水腫”的中英文相關(guān)檢索詞作為主題詞或自由詞，進(jìn)行檢索，并限制研究類型為HTA、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析或藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，檢索時(shí)限均從建庫至2021年11月11日，同時(shí)手動(dòng)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)列表作為補(bǔ)充。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名評(píng)價(jià)者依次通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要和全文進(jìn)行篩選，并按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取數(shù)據(jù)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析主要提取的信息包括第一作者、發(fā)表年份、納入研究類型與數(shù)量、患眼總數(shù)、隨訪時(shí)間、干預(yù)與對(duì)照方案、結(jié)局指標(biāo)；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要提取的信息包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、研究地域、研究視角、研究模型、研究時(shí)限、貨幣單位及年份、干預(yù)與對(duì)照方案。以上步驟，如遇分歧，通過討論或咨詢第3名評(píng)價(jià)者解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

HTA報(bào)告采用國際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制定的HTA清單評(píng)價(jià)質(zhì)量；系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析采用“A measurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)量表評(píng)價(jià)質(zhì)量，得分9.0～11.0分為高質(zhì)量，6.0～8.9分為中等質(zhì)量，1.0～5.9分為低質(zhì)量，其中不確定或不適用不扣分[10]；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表評(píng)價(jià)質(zhì)量，分為是、否和不適用，得分19～24分為高質(zhì)量，12～18分為中等質(zhì)量，0～11分為低質(zhì)量[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的數(shù)據(jù)特征和結(jié)局指標(biāo)，分別從有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性方面進(jìn)行綜合比較與描述性分析。對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫初篩獲得1 912篇文獻(xiàn)題錄，最終納入20篇研究[12-31](見圖1)，包括12篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析(基本信息見表1)和8篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究(基本信息見表2)。納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)整體質(zhì)量良好。12篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析中，10篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，2篇為中等質(zhì)量文獻(xiàn)；8篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，7篇為高質(zhì)量研究，1篇為中等質(zhì)量研究。通過對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行逐條梳理，考慮研究設(shè)計(jì)、納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的數(shù)量、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果等因素，最終確定以Nguyen等[12]和Virgili等[13]的研究作為主要結(jié)果，以Veritti等[14]的研究作為補(bǔ)充，構(gòu)建HTA結(jié)果的主要內(nèi)容。

表1 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本信息Tab 1 Baseline information of systematic reviews/Meta-analysis

表2 納入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本信息Tab 2 Baseline information of included pharmacoeconomic evaluation

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 有效性

2.2.1 BCVA平均變化值：用logMAR衡量視力改善時(shí)，范圍為-0.3～1.3，數(shù)值越低，表示視力改善更佳。在治療1年時(shí)，相比LP(-0.10 logMAR)，AFL對(duì)BCVA的改善作用更佳(MD=-0.20，95%CI=-0.22～-0.17)；相比RAN(MD=0.08，95%CI=0.05～0.11)或BEV(MD=0.08，95%CI=0.05～0.11)，AFL對(duì)BCVA的改善作用更佳[13]。用ETDRS字母的獲得數(shù)表示視力改善時(shí)，AFL相比LP同樣更有優(yōu)勢(shì)(治療1年時(shí)：MD=10.01，95%CI=8.32～11.69，572只患眼，P<0.000 01，I2=0%；治療2年時(shí)：MD=9.42，95%CI=7.49～11.35，572只患眼，P<0.000 01，I2=0%)[12]。然而，納入真實(shí)世界研究的Meta回歸分析結(jié)果提示，AFL與RAN(MD=2.15，95%CI=-1.22～5.52，P=0.21)、BEV(MD=3.50，95%CI=-0.57～7.57，P=0.09)或DI(MD=3.56，95%CI=-0.48～7.61，P=0.08)在獲得ETDRS字母方面的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

2.2.2 獲得不少于3行ETDRS行數(shù)的比例：治療1年時(shí)，相比LP(RR=3.66，95%CI=2.79～4.79)、RAN(RR=0.75，95%CI=0.60～0.94)或BEV組(RR=0.68，95%CI=0.53～0.86)，AFL可獲得更多不少于3行ETDRS行數(shù)的比例[13]；有研究用logMAR表示，相比LP，治療1年時(shí)(RR=3.81，95%CI=2.61～5.56，661只患眼，P<0.000 01，I2=0%)和治療2年時(shí)(RR=2.56，95%CI=1.80～3.62，572只患眼，P<0.000 01，I2=0%)，AFL同樣可獲得更高的不少于3行ETDRS行數(shù)的比例[12]。

2.2.3 失去不少于15個(gè)ETDRS字母的比例：與LP相比，AFL可獲得更低的失去不少于15個(gè)ETDRS字母的比例(治療1年時(shí)：RR=0.06，95%CI=0.01～0.23，661只患眼，P<0.000 1，I2=0%；治療2年時(shí)，RR=0.09，95%CI=0.03～0.30，572只患眼，P<0.000 1，I2=0%)[12]。

2.2.4 CMT平均變化值：與LP相比，AFL可使CMT減少更多(治療1年時(shí)：MD=119.02，95%CI=95.47～142.57，661只患眼，P<0.000 01，I2=0%；治療2年時(shí)：MD=108.80，95%CI=83.20～134.40，572只患眼，P<0.000 01，I2=0%)[12]。

2.2.5 CRT平均變化值：治療1年時(shí)，與LP(MD=-114，95%CI=-147.00～-81.00)相比，AFL可使CRT減少更多；與RAN(MD=38.90，95%CI=2.27～75.52)或BEV(MD=68.32，95%CI=28.69～107.96)相比，AFL則可顯著增加CRT，即AFL更有利于CRT的改善[13]。

2.2.6 注射次數(shù)：AFL的平均注射次數(shù)為8.5～9.2次，多于LP(平均2.4次)，但少于RAN(平均9.4次)或BEV(平均9.7次)[13]。

2.3 安全性

2.3.1 SAE發(fā)生率：AFL與LP的SAE發(fā)生率比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(治療1年時(shí)：RR=0.97，95%CI=0.72～1.31，663只患眼，P=0.84，I2=0%[12]；治療1～2年時(shí)：RR=0.98，95%CI=0.83～1.16[13])。治療1～2年時(shí)，AFL與RAN(RR=0.98，95%CI=0.82～1.19)或BEV(RR=0.95，95%CI=0.76～1.18)在SAE發(fā)生率方面的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

2.3.2 眼部SAE發(fā)生率：治療1年時(shí)，AFL與LP的眼部SAE發(fā)生率比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.40，95%CI=0.16～1.01，663只患眼，P=0.05，I2=0%)[12]。

2.3.3 動(dòng)脈血栓栓塞事件發(fā)生率：AFL與LP的動(dòng)脈血栓栓塞事件發(fā)生率比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(治療1年時(shí)：RR=1.22，95%CI=0.51～2.90，663只患眼，P=0.65，I2=0%[12]；治療1～2年時(shí)：RR=0.88，95%CI=0.37～2.13[13])。治療1～2年時(shí)，AFL與RAN(RR=1.24，95%CI=0.48～3.19)或BEV(RR=1.06，95%CI=0.36～3.11)在動(dòng)脈血栓栓塞事件發(fā)生率方面的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

2.3.4 死亡率：AFL與LP的死亡率比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(治療1年時(shí)：RR=1.28，95%CI=0.32～5.11，663只患眼，P=0.73，I2=0%[12]；治療1～2年時(shí)：RR=1.01，95%CI=0.34～3.03[13])。AFL與RAN(RR=1.16，95%CI=0.38～3.58)或BEV(RR=1.59，95%CI=0.43～5.94)在死亡率方面的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

2.4 經(jīng)濟(jì)性

2篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究從我國全社會(huì)角度出發(fā)，基于Markov模型比較了AFL相比其他治療方案在DME中的成本-效用。Ming等[24]的研究結(jié)果顯示，患病20年內(nèi)，AFL相比RAN的增量成本-效果比(ICER)為-12 774元/質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)，即AFL具有成本-效用優(yōu)勢(shì)；但劉佳等[25]的研究結(jié)果顯示，AFL相比RAN，終生可增加0.03個(gè)QALY，同時(shí)增加了22 053元的成本，故RAN為占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的治療方案。上述2個(gè)研究結(jié)果均表明，抗VEGF藥物的ICER<3倍我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值，相比LP更具有經(jīng)濟(jì)性，且單因素和概率敏感性分析均證明了該結(jié)果的穩(wěn)健性。

3 討論

本研究是首個(gè)采用快速HTA的研究方法，全面系統(tǒng)地闡述了AFL相比其他方案治療DME的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為不同抗VEGF藥物的臨床決策提供了循證支持。納入本次HTA的研究均為中高質(zhì)量研究，研究結(jié)果提示，AFL對(duì)于DME患者的視力改善作用優(yōu)于RAN、BEV及LP，其安全性相當(dāng)。經(jīng)濟(jì)性方面，由于不同國家的藥品定價(jià)、市場(chǎng)環(huán)境和非醫(yī)療成本存在差異，因此AFL在不同國家的經(jīng)濟(jì)性結(jié)論不盡相同。在我國，AFL治療DME相比RAN具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

DME作為糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，給全球社會(huì)帶來了沉重的衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？筕EGF藥物作為一線治療方案，玻璃體內(nèi)注射可特異性抑制VEGF或胎盤生長因子等細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制新生血管形成和進(jìn)展[32]。AFL相比其他抗VEGF藥物(除CON外)的藥學(xué)優(yōu)勢(shì)在于，其為具有可溶性誘餌作用的低免疫原性藥物，可與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子結(jié)合，具有快速結(jié)合速率和高親和力，故在眼內(nèi)維持時(shí)間更長[33-34]。因此，從藥效學(xué)角度推斷，AFL可能會(huì)有更長的注射周期和更少的注射頻次。當(dāng)前的二次證據(jù)均顯示，AFL與其他抗VEGF藥物或LP的不良事件(AE)發(fā)生率相近，安全性和耐受性良好。但在嚴(yán)格遵守玻璃體內(nèi)注射操作規(guī)程的同時(shí)，臨床用藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，警惕并監(jiān)測(cè)玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物導(dǎo)致的潛在AE風(fēng)險(xiǎn)，如結(jié)膜出血、視力降低、眼痛、眼內(nèi)壓升高和眼內(nèi)炎等局部AE，以及合并心血管疾病患者的動(dòng)脈血栓栓塞事件和死亡等SAE[35]。

DME患者使用抗VEGF藥物的長期治療管理仍存在較大挑戰(zhàn)，部分DME患者對(duì)抗VEGF藥物治療無反應(yīng)，需要基于我國人群的研究數(shù)據(jù)予以評(píng)估和支持，其中根據(jù)視力基線進(jìn)行個(gè)體化給藥方案的制訂、藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)估以及長期給藥的有效性和安全性，應(yīng)為未來研究的重要方向[36-37]。AFL的負(fù)荷期強(qiáng)化治療以及維持期方案之間的優(yōu)劣尚未十分確切，目前指南和共識(shí)普遍推薦按照初始負(fù)荷劑量AFL 2 mg玻璃體內(nèi)注射5個(gè)月，維持期采用固定(每2個(gè)月注射1次)、按需治療或延長治療間隔方案[7，34]。由于抗VEGF治療DME具有周期長、易復(fù)發(fā)和價(jià)格貴等缺點(diǎn)，注射頻率的差異可直接影響患者治療體驗(yàn)和生活質(zhì)量，也可影響經(jīng)濟(jì)性評(píng)估結(jié)果[38]。研究結(jié)果表示，AFL注射次數(shù)略少于RAN和BEV可能僅體現(xiàn)在治療初期，在第2年和更長時(shí)間的模擬后，其優(yōu)勢(shì)并不明顯[39]。因此，抗VEGF藥物的藥品定價(jià)可能是經(jīng)濟(jì)性評(píng)估結(jié)果的關(guān)鍵。另外，一項(xiàng)大型研究(Protocol T研究)的隨訪結(jié)果顯示，5年時(shí)研究對(duì)象的平均視力相比基線提高了約7.4個(gè)字母，但5年時(shí)與2年時(shí)的CMT相似，且期間的視力在逐步惡化，AFL、RAN和BEV之間的差異逐漸縮小[40]。因此，DME患者長期使用抗VEGF藥物的策略仍需進(jìn)一步探索。

本研究存在一定的局限性。首先，快速HTA基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的結(jié)論進(jìn)行綜合評(píng)估，因此受限于納入研究的分析質(zhì)量和檢索時(shí)限，最新發(fā)表的原始研究可能尚未納入本次討論。另外，各類抗VEGF藥物可能隨著國家藥品政策的調(diào)整而降價(jià)，目前AFL相比RAN在希臘和沙特阿拉伯具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，而在美國和英國則不具有成本-效益優(yōu)勢(shì)，因此，經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎借鑒，并根據(jù)定價(jià)動(dòng)態(tài)調(diào)整。

綜上所述，AFL治療DME的有效性較RAN、BEV或LP更佳，安全性與RAN、BEV或LP相當(dāng)，在我國具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。將來應(yīng)基于我國人群數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究DME患者使用AFL的最佳方案以及長期用藥的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

(聲明：本研究作者均無利益沖突)