左歸飲加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療神經(jīng)性耳鳴臨床研究

井曉煦，師會

天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120

神經(jīng)性耳鳴又稱主觀性耳鳴，是在無外界聲源或電刺激時，患者自覺顱內(nèi)或耳內(nèi)有類似嘶嘶聲、蟬鳴音或嗡嗡音等異常聲音的一類主觀感受疾病。本病多由聽覺紊亂或鄰近器官病變而引發(fā)，患者常伴聽力減退、失眠、眩暈、焦慮、抑郁、注意力不集中、惱怒等不良情緒和癥狀，對患者正常生活和工作造成不同程度的干擾[1-2]。目前，神經(jīng)性耳鳴的確切發(fā)病機制尚未得到明確闡釋，西醫(yī)治療神經(jīng)性耳鳴多主要采用營養(yǎng)神經(jīng)、糾正耳神經(jīng)紊亂及改善局部血液循環(huán)等綜合療法，雖治療方法種類繁多，但部分患者治療后病情改善情況并不理想，且停藥后病情易復(fù)發(fā)[3]。中醫(yī)治療耳鳴以中藥內(nèi)服、穴位注射、針灸療法等為主，有獨特療效。腎陰虛是導(dǎo)致耳鳴發(fā)生的重要病機之一。腎為先天之本，其竅在耳，腎陰虧虛，腎精不足，耳竅失于濡養(yǎng)，易遭受外邪侵襲而引起耳鳴；腎水衰敗，難以勝任治火之職，火邪上擾而致耳鳴。筆者采用左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片治療神經(jīng)性耳鳴，取得較好臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年12月至2021年6月天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院診治的82例神經(jīng)性耳鳴患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各41例。治療組男18例，女23例；年齡21～68(52.15±4.52)歲；病程2～23(5.29±0.79)個月。對照組男16例，女25例；年齡 21～67(52.30±4.48)歲；病程2～22(5.35±0.81)個月。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本臨床試驗獲醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照《實用耳鼻咽喉頭顱外科學(xué)》[4]對神經(jīng)性耳鳴的診斷標準擬定：①患者以耳鳴為主訴，耳內(nèi)或顱內(nèi)自覺有鳴響聲，且持續(xù)性或間歇性出現(xiàn)，伴有聽力下降；②部分患者因鳴響聲而影響到日常工作、生活及心理狀態(tài)改變；③結(jié)合電耳鏡、純音聽閾測聽及經(jīng)聲導(dǎo)抗確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準按照《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》[5]中耳鳴的診斷標準，辨證為腎精虧損證：夜尿頻繁，頭暈，脫發(fā)，牙齒晃動，眼花，腰膝酸軟，潮熱，盜汗，畏寒，舌質(zhì)淡，脈弱或細數(shù)。

1.3 病例納入標準符合上述神經(jīng)性耳鳴的中西醫(yī)診斷標準；年齡18～70歲；病程1～24個月；單音調(diào)耳鳴；均同意參加本次臨床試驗觀察，簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準由腫瘤疾病、外力損傷及全身性病變引起的耳鳴者；全聾伴發(fā)耳鳴者、特發(fā)性突聾伴耳鳴者以及突發(fā)性聾伴耳鳴者；振動性耳鳴患者、客觀性耳鳴患者或由中耳、外耳疾病引起的耳鳴者；既往有抑郁癥病史、錐體外系統(tǒng)病變者；妊娠期、哺乳期婦女及嚴重精神障礙者；對本研究用藥過敏者或不能按規(guī)定時間用藥者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組給予甲磺酸倍他司汀片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，批號：國藥準字H20040130，規(guī)格：6 mg]，每次6 mg，每日3次，口服。

1.5.2 治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予左歸飲加減治療，具體藥物組成：熟地黃15 g，石菖蒲、山藥、路路通各12 g，枸杞子、山茱萸、丹參、茯苓各 10 g，柴胡、當歸、郁金各9 g，炙甘草6 g。肝火上擾者加石決明、龍膽草各10 g；痰火郁結(jié)者加浙貝母 6 g，黃芩 9 g；脾胃虛者加黨參、白術(shù)各10 g。每日1劑，水煎 200 mL，早晚分服。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.6 觀察指標

1.6.1 耳鳴嚴重程度參照《耳鳴嚴重程度評估和療效參考標準》[6]對患者治療前后耳鳴改善狀況進行評估，其主要包括耳鳴出現(xiàn)環(huán)境、耳鳴持續(xù)的時間、耳鳴對睡眠的影響、耳鳴對情緒的影響、耳鳴對生活工作的影響及患者對耳鳴的總體感受，其中前5項分值0～3分，以0分為無癥狀，1分為輕度癥狀，2分為中度癥狀，3分為重度癥狀。患者對耳鳴的總體感受是由患者自己對耳鳴程度的實際感受進行評分，分值0～6分，得分越高，代表耳鳴越嚴重。

1.6.2 甲襞微循環(huán)指標采用BRM-A型微循環(huán)檢測儀檢測患者治療前后甲襞微循環(huán)改善狀況，對襻周、管襻、流態(tài)等進行評分。

1.6.3 血清中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量測定取患者治療前后空腹外周靜脈血，置于裝有抗凝劑的硅化管中，以3 000 r·min-1，離心5 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)水平，嚴格按照操作說明書進行。

1.7 療效判定標準參照《實用耳鼻咽喉頭顱外科學(xué)》[4]制定。臨床痊愈：治療后，患者耳鳴癥狀完全消失，聽力功能恢復(fù)至正常，且療效維持1個月以上；顯效：治療后，患者耳鳴癥狀得到顯著緩解，聽力功能基本恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：治療后，患者耳鳴癥狀得到一定緩解，伴有非連續(xù)耳鳴；無效：治療后，患者耳鳴癥狀未得到任何緩解，甚至出現(xiàn)加重。

有效=(臨床痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)性耳鳴患者臨床療效比較治療組有效率為90.2%，對照組有效率為70.7%，兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組神經(jīng)性耳鳴患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后耳鳴嚴重程度評分比較兩組患者治療后耳鳴嚴重程度評分低于本組治療前，且治療后治療組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后耳鳴嚴重程度評分比較 分)

2.3 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后甲襞微循環(huán)指標比較兩組患者治療后襻周積分、管襻積分、流態(tài)積分低于本組治療前，且治療后治療組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后甲襞微循環(huán)指標比較 分)

2.4 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較兩組患者治療后血清5-HT 低于本組治療前，GABA水平高于本組治療前，且治療后治療組血清5-HT低于對照組，GABA 水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

3 討論

耳鳴是指在無電刺激或外界聲源刺激的情況下，自覺顱內(nèi)或耳內(nèi)有聲音的主觀癥狀，是一種內(nèi)在聲音的感知而非外界出現(xiàn)的聲源。據(jù)臨床統(tǒng)計，約10%～30%的人群存在耳鳴癥狀，大部分患者能夠耐受，但仍有部分患者因耳鳴嚴重影響正常生活[7-8]。近年來，隨著人口老齡化程度的加劇、環(huán)境噪聲污染的加重以及心腦血管疾病發(fā)病率的升高，耳鳴的臨床發(fā)病率呈不斷增長趨勢，已成為臨床公認的難治性疾病[9]。長時間的耳鳴會使患者出現(xiàn)睡眠障礙、注意力不集中等癥狀，同時還會產(chǎn)生抑郁、焦慮、煩躁等不良情緒，個別病例甚至會產(chǎn)生自殺傾向，嚴重降低患者的生活質(zhì)量。

神經(jīng)性耳鳴的發(fā)病機制十分復(fù)雜，研究認為其發(fā)生與多種疾病密切相關(guān)，該病發(fā)病部位主要位于聽覺中樞，丘腦中央核團過度活動也是病因之一。另外，聽覺中樞可塑性改變、聽力受損、聽覺皮質(zhì)重組及情感記憶力改變等也可導(dǎo)致耳鳴的發(fā)生[10]。內(nèi)耳小動脈盤繞迂曲，血流速度較慢，當出現(xiàn)焦慮、緊張等情緒或遭受外界刺激時會引起自主神經(jīng)功能障礙，造成血管痙攣，器官缺氧，血管內(nèi)膜水腫，進一步減慢局部血流，進而引起耳鳴等病變。目前，西醫(yī)治療耳鳴以藥物治療、外科治療及物理治療為主，常見的治療藥物為營養(yǎng)神經(jīng)藥物、血管擴張劑及抗驚厥藥物。甲磺酸倍他司汀片能夠促進內(nèi)耳毛細血管處的前括約肌擴張，提高耳蝸血流量，改善內(nèi)耳血液流變學(xué)狀態(tài)，有助于緩解耳鳴癥狀[11-12]。

神經(jīng)性耳鳴歸屬中醫(yī)學(xué)“耳鳴”范疇。中醫(yī)對本病的描述最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，關(guān)于其病因病機眾說紛紜，有學(xué)者認為是陽虛體質(zhì)，耳竅受痰瘀濁氣侵襲所致；有學(xué)者認為陰陽盛衰變化所致；有學(xué)者認為是腎虛所致。筆者認為，腎陰虛是導(dǎo)致耳鳴的重要機制。腎為先天之本，其外竅開于耳，腎通過藏精和促進先天生長等功能來控制、支配聽覺系統(tǒng)。腎精是構(gòu)成機體全部器官和組織的基本物質(zhì)，各器官依靠腎精來維持功能和結(jié)構(gòu)正常。耳是一個具備精細結(jié)構(gòu)和健全功能的聽覺器官，其功能的發(fā)揮依賴腎精的濡養(yǎng)，若腎精不足，腎陰虧虛，則耳的聽覺功能也會隨之減退甚至喪失。臨證治療耳鳴可在補腎基礎(chǔ)上加入疏肝解郁、行氣開竅之中藥。左歸飲加減方中，熟地黃益髓填精、滋陰補血，為君藥。山藥、枸杞子、山茱萸、丹參、茯苓、當歸共為臣藥，山藥固腎、健脾、益精；枸杞子補腎益精；山茱萸補益肝腎、收斂固澀；丹參、當歸養(yǎng)血安神、活血消癰；茯苓寧心安神、健脾和胃。石菖蒲、路路通，柴胡、郁金共為佐藥，柴胡、郁金疏肝解郁；路路通活絡(luò)疏肝；石菖蒲開竅化痰。炙甘草調(diào)和諸藥為使藥。諸藥配伍，共奏養(yǎng)陰補腎、疏肝解郁、行氣開竅之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，枸杞子多糖能夠通過對抗體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)來延緩器官功能退化，另外，枸杞子多糖還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平的作用[13-14]；山藥具有抗氧化、抗衰老及增強機體免疫力的作用[15]；山茱萸具有促進血液循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)細胞、抗衰老、抗氧化作用[16]；丹參具有保護腦組織細胞和血管性細胞的作用，還具有抗氧化、抗感染的作用[17]。耳竅與大腦相通，耳聽覺功能正常與否除與耳部組織結(jié)構(gòu)有關(guān)外，與腦生理功能也具有密切的關(guān)系，因而丹參可通過保護腦細胞來改善耳鳴癥狀；茯苓對組織型纖溶酶原激活劑引起的耳腫脹具有較好的改善作用，另外，茯苓還具有明顯中樞抑制功能[18-19]；當歸具有保護神經(jīng)細胞、延緩中樞神經(jīng)退變的功效[20]，能夠通過調(diào)節(jié)腦神經(jīng)功能來改善內(nèi)耳循環(huán)；柴胡具有抗抑郁、保護神經(jīng)細胞、鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用[21]，并能通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來對抗聽覺傳導(dǎo)過度活動；路路通具有抗感染、抑制血小板活化聚集、對抗血栓形成以及鎮(zhèn)痛等作用[22]；石菖蒲具有益智、醒腦、開竅、鎮(zhèn)靜、安神等雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[23]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清5-HT水平均明顯降低，GABA水平均明顯升高，且治療組5-HT水平低于對照組，GABA水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。5-HT和GABA是聽覺通路中的重要神經(jīng)遞質(zhì)指標，而中樞神經(jīng)遞質(zhì)是引導(dǎo)聽覺神經(jīng)信號傳遞的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究表明[24-26]，5-HT和GABA異常表達對耳鳴的發(fā)生和病情的發(fā)展具有重要作用。5-HT是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其水平升高會激活RhoA/Rock信號通路，誘發(fā)耳鳴[27]。GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其水平降低會導(dǎo)致神經(jīng)元興奮，誘發(fā)耳鳴[28]。本研究結(jié)果提示，左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片能夠更好地調(diào)節(jié)5-HT和GABA水平，這可能是其治療神經(jīng)性耳鳴的重要作用機制。兩組患者治療后襻周積分、管襻積分、流態(tài)積分均明顯降低，且治療后治療組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。神經(jīng)性耳鳴患者耳部血液供應(yīng)相對不足，常表現(xiàn)為微循環(huán)較差。因此，改善微循環(huán)狀態(tài)也是臨床治療本病的重要內(nèi)容。本研究結(jié)果提示，左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片對神經(jīng)性耳鳴患者的微循環(huán)狀態(tài)具有更加顯著的改善作用。另外，治療組有效率高于對照組，且治療組耳鳴出現(xiàn)環(huán)境、持續(xù)時間、對睡眠的影響、對情緒的影響、對生活工作的影響、患者對耳鳴的總體感受評分均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療期間均無嚴重不良反應(yīng)事件發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片對神經(jīng)性耳鳴癥狀的改善程度更明顯，且無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片治療神經(jīng)性耳鳴療效確切，能夠有效調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善甲襞微循環(huán)狀態(tài)，減輕耳鳴癥狀。