IgG4 相關(guān)性膜性腎病一例報(bào)告

隆沐陽(yáng) 劉云 劉巖

IgG4 相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）是一種病因不明的、以血清IgG4 水平升高和組織中IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)為表現(xiàn)的全身系統(tǒng)性自身免疫性疾病。該病無(wú)明確的全球發(fā)病率研究，據(jù)日本學(xué)者報(bào)道的發(fā)病率為（2.8～10.8）/1 000 000，發(fā)病率低。IgG4-RD 以中老年男性多見(jiàn)，常見(jiàn)受累器官包括胰腺、腎臟、膽管、肺臟和甲狀腺等，當(dāng)累及腎臟時(shí)又被稱為IgG4 相關(guān)性腎?。↖gG4-RKD）。IgG4-RKD 常累及腎小管，也可累及腎小球，被稱為IgG4 相關(guān)性膜性腎病（IgG4-related MN），目前臨床上主要通過(guò)病理活組織檢查（活檢）確診。本文對(duì)1 例非特異性臨床表現(xiàn)起病且合并多種食物過(guò)敏IgG4-related MN 患者的診療經(jīng)過(guò)進(jìn)行總結(jié)，以加深臨床同道對(duì)該病的認(rèn)識(shí)并提高診療水平。

病 例 資 料

一、主訴與病史

患者女，52 歲。因皮膚瘙癢、突眼9 年余及排泡沫尿3 個(gè)月于2020 年5 月28 日入院。9 年前患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，全身多處可見(jiàn)散在皮疹，多次在外院就診，考慮過(guò)敏性皮炎，予抗過(guò)敏藥物治療后瘙癢癥狀反復(fù)，同時(shí)伴有突眼表現(xiàn)，未服用藥物治療。2020 年2 月28 日患者因低熱自行服用伐昔洛韋、布洛芬、一清膠囊后反復(fù)出現(xiàn)泡沫尿，伴顏面浮腫，遂于5 月20 日至我院就診，尿常規(guī)提示尿蛋白（+++）、白蛋白26.8 g/L，血清肌酐 122.1 μmol/L，甲狀腺激素及相關(guān)抗體未見(jiàn)異常，診斷不排除腎病綜合征，門診予甲潑尼龍12 mg/d 治療，患者顏面浮腫漸消退，但仍排泡沫尿，為進(jìn)一步治療收入院。患者既往有高血壓病、繼發(fā)性青光眼、支氣管哮喘、甲狀腺結(jié)節(jié)等病史，自訴過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)青霉素及蝦蟹、蟹籽、金鯧魚(yú)、香芋、八角、肉桂及橙子等多種食物過(guò)敏，表現(xiàn)為進(jìn)食上述食物后出現(xiàn)顏面部浮腫及全身散發(fā)皮疹。

二、體格檢查

體溫36.5℃，脈搏86 次/分，呼吸16 次/分，血壓170/ 117 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清晰，無(wú)貧血貌，雙側(cè)眼球突出，對(duì)光反射靈敏，口腔內(nèi)無(wú)潰瘍，咽無(wú)充血，雙側(cè)扁桃體未見(jiàn)腫大。全身皮膚未見(jiàn)黃染、發(fā)紺，右側(cè)腰腹部可見(jiàn)散在皮膚色素沉著。心、肺、腹查體未見(jiàn)明顯異常。雙下肢無(wú)水腫，病理反射未引出。

三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

入院血常規(guī)示血紅蛋白125 g /L，紅細(xì)胞4.17×10/ L，白細(xì)胞15.65×10/ L，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.36×10/ L，嗜酸粒細(xì)胞比率8.7%，淋巴細(xì)胞4.78×10/ L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 8.22×10/ L，血小板481×10/ L。入院次日免疫學(xué)檢查：乙型肝炎及肝炎系列標(biāo)志物、抗腎小球基底膜抗體、抗核抗體及抗雙鏈DNA、抗可溶性抗原（ ENA）抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、紅斑狼瘡細(xì)胞檢查及糞常規(guī)未見(jiàn)異常。入院第3 日血清輕鏈κ 11.87 g/L、輕鏈5. 64 g/L。血清免疫固定電泳未發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶，血清蛋白電泳圖譜中未發(fā)現(xiàn)M 蛋白。入院第7 日食物特異性IgG 7 項(xiàng)A 組+ B 組+ C 組：燕麥 57.39 kU/L（1 級(jí)） ，菠蘿 81.9 kU/L（1 級(jí)）。結(jié)果顯示患者對(duì)燕麥和菠蘿過(guò)敏。尿本周蛋白未見(jiàn)異常。入院第15 日免疫學(xué)檢查：血Ig4 19 700 mg/L。

四、診治過(guò)程

入院診斷：①蛋白尿查因，腎病綜合征？過(guò)敏性相關(guān)腎炎？②高血壓病1 級(jí)（中危組）；③繼發(fā)性青光眼；④支氣管哮喘。入院后先予厄貝沙坦控制血壓及減少蛋白尿治療。因患者查血球蛋白升高，球蛋白/白蛋白比例倒置，不排除骨髓瘤性腎病可能。于6 月3 日完善骨髓細(xì)胞學(xué)涂片，結(jié)果示粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞系三系細(xì)胞增生，紅細(xì)胞比例略低?；颊咴诮?jīng)厄貝沙坦治療后仍排泡沫尿，因蛋白尿病因不明，于6 月8 日行腎穿刺活檢，結(jié)果示腎小球基底膜增厚，可見(jiàn)較多釘突樣結(jié)構(gòu)。腎小管上皮細(xì)胞顆粒及空泡變性，多灶狀及片狀萎縮（萎縮面積約60%）。腎間質(zhì)多灶狀及片狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，部分區(qū)域可見(jiàn)席紋狀結(jié)構(gòu)，另腎間質(zhì)可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光示IgG（+++）、補(bǔ)體3（C3）（+++，沿毛細(xì)血管襻細(xì)顆粒狀沉積）、IgG4（+++）、磷脂酶A2 受體（PLA2R，-）、抗1型血小板反應(yīng)蛋白7A 域（THSD7A）抗體（-）。免疫組織化學(xué)染色檢查（免疫組化）見(jiàn)IgG4漿細(xì)胞＞10 個(gè)/高倍視野。電鏡示基底膜彌漫性不規(guī)則性增厚，厚度超過(guò)1600 nm，足突彌漫性融合，基底膜內(nèi)可見(jiàn)較多電子致密物沉積，腎間質(zhì)較多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴膠原纖維組織增生。病理診斷：符合Ⅲ期MN 伴重度（60%） 慢性腎小管-間質(zhì)損傷。結(jié)合患者癥狀、血IgG4 升高及腎臟活檢結(jié)果，診斷考慮IgG4-RKD（MN 為主），于6 月17日開(kāi)始予患者腎上腺皮質(zhì)激素（激素）甲潑尼龍16 mg/d 治療，治療后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血清IgG4、血清肌酐、白蛋白等相關(guān)指標(biāo)，其泡沫尿減少，顏面部浮腫消退，血清肌酐、IgG4、IgE、嗜酸性粒細(xì)胞等逐漸下降，在此期間調(diào)整甲潑尼龍用量至12 mg/d 維持治療?；颊哂?021 年5 月17 日返院復(fù)診，考慮患者臨床癥狀明顯緩解，予再次完善腎穿刺活檢以評(píng)估病情。腎穿刺活檢示腎小球基底膜增厚，可見(jiàn)較多釘突樣結(jié)構(gòu)及鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)。腎小管上皮細(xì)胞顆粒及空泡變性，多灶狀及片狀萎縮（萎縮面積約60%）。腎間質(zhì)多灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光示IgG（++）、C3（+，沿毛細(xì)血管襻細(xì)顆粒狀沉積），IgG4（+++）、PLA2R（-）、THSD7A（-）。免疫組化示腎小球毛細(xì)血管襻及腎間質(zhì)個(gè)別細(xì)胞IgG4（+）。電鏡可見(jiàn)腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴膠原纖維組織增生。病理診斷：符合Ⅲ期MN 伴少數(shù)腎小球硬化（15/93）及節(jié)段性硬化（4/93），重度（60%）慢性腎小管-間質(zhì)損傷。該例患者在治療前后的相關(guān)指標(biāo)及檢查結(jié)果變化見(jiàn)表1、圖1～3。

圖1 一例IgG4-related MN 患者在治療期間的臨床指標(biāo)變化

表1 一例IgG4-related MN 患者在激素治療前后的相關(guān)檢查結(jié)果比較

討 論

目前IgG4-RD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能機(jī)制為慢性感染下持續(xù)的抗原刺激使機(jī)體產(chǎn)生IL-4、IL-10 等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)體內(nèi)M2 巨噬細(xì)胞、CD4T 淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞的多克隆，從而導(dǎo)致 IgG4 類型轉(zhuǎn)換、體細(xì)胞突變、漿細(xì)胞擴(kuò)增以及局部纖維化反應(yīng)。IgG4-RKD 作為IgG4-RD 的常見(jiàn)類型之一，最常累及腎小管間質(zhì)，也可累及腎小球，主要表現(xiàn)為IgG4 沉積為主的MN。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)約有10%的IgG4-RKD 報(bào)道以IgG4-related MN 為病理表現(xiàn)，可以與IgG4 相關(guān)性小管腎間質(zhì)腎炎（IgG4-related TIN）同時(shí)或單獨(dú)出現(xiàn)。有研究顯示，原發(fā)性MN 以IgG4 亞型占優(yōu)勢(shì)，提示IgG4 與MN 發(fā)生有密切聯(lián)系。與特發(fā)性MN 不同，IgG4-related MN 病理結(jié)果多提示PLA2R 抗體陰性。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于IgG4-RKD 認(rèn)識(shí)不深，加之該病患者出現(xiàn)腎功能異常、泡沫尿或累及其他器官組織形成腫塊等臨床表征不具特異性，因此極易被誤診為腫瘤或者其他自身免疫性疾病。

圖2 一例IgG4-related MN 患者的眼眶影像學(xué)檢查結(jié)果

本例患者骨髓細(xì)胞涂片及血清蛋白電泳結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，腎臟組織免疫熒光未見(jiàn)輕鏈沉積，可排除漿細(xì)胞異常增生性疾?。换颊邿o(wú)腎外紫癜癥狀，腎臟病理未見(jiàn)系膜細(xì)胞增生及IgA 沉積，可排除紫癜性腎炎和IgA 腎病；患者抗腎小球基底膜抗體、抗核抗體及抗雙鏈DNA、抗ENA抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、紅斑狼瘡細(xì)胞等檢查陰性，且無(wú)出現(xiàn)關(guān)節(jié)及皮膚癥狀，可排除狼瘡腎炎及其他自身免疫疾病引起的腎臟損害，本例患者有甲狀腺結(jié)節(jié)，血清IgG4 升高（達(dá)到19 700 mg/L），腎臟活檢呈現(xiàn)典型病理征（免疫組化可見(jiàn)間質(zhì)較多漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4漿細(xì)胞＞10 個(gè)/高倍視野），結(jié)合日本腎臟學(xué)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以明確診斷為IgG4-RKD，因腎活檢示腎小球基底膜增厚，免疫熒光示腎小球IgG4 陽(yáng)性，血清PLA2R 抗體陰性，提示合并IgG4-related MN。

本例患者以突眼起病，有甲狀腺結(jié)節(jié)，極易被誤診為甲狀腺相關(guān)疾病。通過(guò)激素治療后，患者眼球突出癥狀明顯緩解，MRI 示眼眶軟組織增生減少，由于無(wú)明確病理結(jié)果，推測(cè)此癥狀可能是IgG4-RD 累及眼眶引起。經(jīng)過(guò)激素治療后復(fù)查腎活檢結(jié)果示腎間質(zhì)水腫較前消退，免疫組化僅見(jiàn)個(gè)別IgG4漿細(xì)胞，考慮患者臨床癥狀改善。眼眶MRI 示軟組織增生減少，同時(shí)血清IgG4 水平下降，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，符合 IgG4-RD 管理和治療國(guó)際共識(shí)指南提出的改善標(biāo)準(zhǔn)。近1 年以來(lái)，患者的腎臟損害明顯，病情進(jìn)展迅速，雖經(jīng)激素治療后患者病情改善，但不足的是筆者僅意識(shí)到疾病發(fā)展處于腎臟損害階段，僅局限于反復(fù)的腎臟活檢，未完善其余相關(guān)器官組織活檢，未能關(guān)注及評(píng)估是否合并多系統(tǒng)損傷。

圖3 一例IgG4-related MN 患者在治療前后的腎組織病理活檢結(jié)果

值得注意的是，本例患者的過(guò)敏可能與IgG4-RKD 可能存在某種聯(lián)系。首先此患者既往反復(fù)出現(xiàn)皮膚瘙癢及對(duì)多種食物過(guò)敏，可能存在長(zhǎng)期食物不耐受。入院后完善多種過(guò)敏原檢測(cè)，結(jié)果提示患者對(duì)菠蘿和燕麥過(guò)敏。研究顯示過(guò)敏反應(yīng)與嗜酸性粒細(xì)胞增多、IgE 升高密切相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，33%～48% 的IgG4-RKD 患者嗜酸性粒細(xì)胞增多，有70%的IgG4-RKD 患者血清IgE 水平上升。國(guó)內(nèi)王姝月等的研究顯示，在28 例IgG4-RD 患者中，82.1%的患者嗜酸性粒細(xì)胞增多，同時(shí)存在過(guò)敏史或過(guò)敏癥狀，并且嗜酸性粒細(xì)胞變化與血清IgG4 呈正相關(guān)，所以長(zhǎng)期的過(guò)敏反應(yīng)與IgG4-RKD 可能存在密切聯(lián)系，但是兩者孰為因果尚不清楚。有研究表明，過(guò)敏反應(yīng)是抗原激活2 型輔助性T 淋巴細(xì)胞（Th2）使IL-5 連續(xù)釋放引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的過(guò)程。Th2 同時(shí)可以促進(jìn)IgE 和IgG4 的表達(dá)、分泌以及通過(guò)激活調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 參與IgG4-RD 特有的纖維化過(guò)程。有學(xué)者提出Th2 介導(dǎo)免疫反應(yīng)的最初免疫刺激是自身免疫。IgG4-RD 本身屬于自身免疫性疾病，可累及全身包括腎臟等多個(gè)器官，由此可見(jiàn)Th2 可能通過(guò)介導(dǎo)自身免疫誘發(fā)IgG4-RKD。另外，有研究顯示細(xì)胞內(nèi)膜聯(lián)蛋白A11 作為IgG4-RD 中的一種可識(shí)別IgG4 的自身抗原，其和 IgG4的表達(dá)密切相關(guān)。也有學(xué)者提出相關(guān)假設(shè)：職業(yè)性抗原或食物和動(dòng)物抗原可能會(huì)引起靶器官的組織損傷，并連續(xù)釋放細(xì)胞內(nèi)抗原如膜聯(lián)蛋白A11，從而誘發(fā)易感個(gè)體的自身免疫應(yīng)答發(fā)生。因此筆者推測(cè)，長(zhǎng)期食用致敏食物原的患者可能因體內(nèi)相關(guān)抗原持續(xù)性存在而引發(fā)一系列損傷，誘發(fā)IgG4-RD 的發(fā)生。本例患者的診治過(guò)程及轉(zhuǎn)歸也強(qiáng)烈提示，IgG4-RD 很可能是機(jī)體長(zhǎng)期受過(guò)敏原的刺激轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呦到y(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)，從長(zhǎng)期免疫適應(yīng)或者免疫耐受最終演變?yōu)槁宰儜B(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)IgG4 過(guò)多分泌，造成多系統(tǒng)損傷。

總之，在臨床診治過(guò)程中遇到反復(fù)過(guò)敏、腎功能異常及相關(guān)器官組織纖維化時(shí)應(yīng)注意排除IgG4-RD，重視相關(guān)鑒別診斷，對(duì)于過(guò)敏性體質(zhì)的患者有必要常規(guī)進(jìn)行過(guò)敏原的篩查，盡早完善IgE、IgG4、影像學(xué)和組織病理學(xué)等檢查，關(guān)注及評(píng)估患者是否合并多系統(tǒng)損傷，以早期干預(yù)及治療。同時(shí)，激素作為IgG4-RD 的一線治療用藥，應(yīng)盡早使用以延緩病情進(jìn)展，并叮囑患者在生活中避免接觸高危過(guò)敏原，有利于預(yù)防IgG4-RD 的發(fā)生。