低劑量阿帕替尼治療卡瑞利珠單抗致反應性毛細血管增生癥的療效分析*

張益琴 喬曉雪 王馨 林群博 施秀玲 肖莉

卡瑞利珠單抗（camrelizumab）是一種高親和力、人源化抗PD-1 的IgG4 單克隆抗體，其通過阻斷PD-1 受體與PD-L1 和PD-L2 的相互作用，激活T 細胞產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤免疫反應[1-2]。卡瑞利珠單抗在多種實體腫瘤包括B 細胞淋巴瘤、食管癌、胃和胃-食管交界癌、肝細胞癌、鼻咽癌和非小細胞肺癌等取得顯著的臨床療效[2]?？ㄈ鹄閱慰沟姆磻悦氀茉錾Y（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）主要發(fā)生在皮膚，內(nèi)臟和其它黏膜組織中較罕見。其它PD-1 抗體（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）也有2.4% 的RCCEP 發(fā)生率[3]，而卡瑞利珠單抗RCCEP 發(fā)生率顯著高于其它PD-1 抗體[4]。

RCCEP 是卡瑞利珠單抗一種可逆的高度特定的脫靶效應，終止治療后RCCEP 可自發(fā)消退。RCCEP主要發(fā)生在在頭部、面部和軀干的皮膚表面，分為5種形態(tài)類型：“紅色痣狀”、“珍珠狀”、“桑椹狀”、“斑片狀”和“腫瘤樣”，其中“紅痣樣”和“珍珠樣”最常見[5]。隨著卡瑞利珠單抗持續(xù)應用，RCCEP 結(jié)節(jié)數(shù)量增多并范圍擴大。RCCEP 易破裂、出血、感染并伴皮膚瘙癢，因此給患者帶來極大的不適感而影響其生存質(zhì)量。RCCEP 對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，對局部抗生素軟膏和激光等治療方法療效有限且易于復發(fā)。

卡瑞利珠單抗誘發(fā)RCCEP 的機制可能是其通過調(diào)節(jié)血管受體，如：血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）和卷曲類受體5，刺激血管新生而導致血管瘤[2，6-7]?；谶@個潛在機制，作為VEGFR-2 受體的拮抗劑-阿帕替尼可能具有潛在治療RCCEP 的療效[8]。本研究通過回顧性分析低劑量阿帕替尼治療卡瑞利珠單抗誘發(fā)RCCEP 的療效和安全性，以探索一種有效安全的RCCEP 支持治療方案。同時對比分析不同抗血管生成藥物聯(lián)合卡瑞利珠單抗的RCCEP 發(fā)生率，提示阿帕替尼具有降低RCCEP 發(fā)生率的潛在優(yōu)勢。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析廈門大學附屬中山醫(yī)院2020年3月至2021年9月收治的晚期或者轉(zhuǎn)移性Ⅳ期實體腫瘤患者（包括非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌和肝癌），納入標準：1）年齡18～85 歲；2）東部腫瘤合作小組（ECOG）狀態(tài)評分為0～2 分；3）組織病理明確；4）具有正常的器官功能。排除標準：1）之前即已存在的血管瘤；2）自身免疫疾??；3）長期應用糖皮質(zhì)激素；4）治療前兩周使用廣譜抗生素。依據(jù)上述標準，共納入患者140 例?；颊呒凹覍倬炇鹬委煼桨钢橥鈺?。

1.2 2 方法

1.2.1 治療方案 卡瑞利珠單抗靜脈給藥，第1 天使用200 mg，每2 周重復一次，直到無法耐受的不良事件或疾病進展?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合不同抗血管生成藥物的治療方案：貝伐珠單抗5 mg/kg 靜脈注射，每2 周重復一次；安羅替尼12 mg 連續(xù)口服2 周，停藥1 周；呋喹替尼5 mg 連續(xù)口服3 周，停藥1 周；瑞戈非尼160 mg 連續(xù)口服3 周，停藥1 周；阿帕替尼250 mg持續(xù)口服。

1.2.2 RCCEP 及其它不良事件的診斷和評估分級所有治療相關不良事件依據(jù)通用術(shù)語標準（CTCAE5.0版）進行評估分級。RCCEP 分級標準為1 級：單個最大直徑≤10 mm，伴或不伴破潰出血；2 級：單個最大直徑＞10 mm，伴或不伴破潰出血；3 級：多發(fā)，可并發(fā)皮膚感染，可能需要住院治療；4 級：多發(fā)，威脅生命；5 級：引起死亡[5，9]。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS24.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，采用Graphpad 7.0 軟件進行作圖。多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗，兩組間比較使用x2檢驗。描述性分析使用定性數(shù)字變量以平均值和范圍表示。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 真實世界卡瑞利珠單抗聯(lián)合不同抗血管生成藥物的RCCEP 發(fā)生率

目前臨床廣泛應用的抗血管生成藥物作用機制不同，包括VEGF 抑制劑如貝伐珠單抗和阿柏西普；VEGFR 抑制劑包括大分子單抗如雷莫蘆單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑如：阿帕替尼、安羅替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、阿西替尼、侖伐替尼、索拉非尼和舒尼替尼等。為進一步明確不同抗血管生成藥物聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療RCCEP 發(fā)生率的差異，本研究納入包括卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組30 例患者，安羅替尼聯(lián)合組22 例患者，呋喹替尼聯(lián)合組21 例患者，瑞戈非尼聯(lián)合組17 例患者，阿帕替尼聯(lián)合組50例患者。納入140 例患者均為轉(zhuǎn)移性Ⅳ期實體瘤患者，中位平均年齡55 歲，男性44 例，女性96 例；ECOG 評分0～1 分患者88 例，2 分為52 例；非小細胞肺癌患者46 例，結(jié)直腸癌48 例，胃癌20 例，食管癌11 例，肝癌15 例；轉(zhuǎn)移灶累及器官1～2 個為60 例，≥3 個為80 例；既往系統(tǒng)治療線數(shù)為1 線的患者有2 例，2 線為29 例，≥3 線為109 例（表1）。

表1 卡瑞利珠單抗聯(lián)合不同類型抗血管生成藥物治療的患者臨床特征 n（%）

結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合組RCCEP G1-2（Grade）級的發(fā)生率為83.3%，G3～4 級發(fā)生率為10.0%，所有級別發(fā)生率為93.3%；安羅替尼聯(lián)合組G1～2 級的發(fā)生率為68.2%，G3～4 級發(fā)生率為4.5%，所有級別發(fā)生率為72.7%；呋喹替尼聯(lián)合組G1～2 級的發(fā)生率為43.8%，G3～4 級發(fā)生率為4.8%，所有級別發(fā)生率為47.6%；瑞戈非尼聯(lián)合組G1～2 級的發(fā)生率為64.7%，G3～4 級發(fā)生率為5.9%，所有級別發(fā)生率為70.6%；阿帕替尼聯(lián)合組G1～2 級的發(fā)生率為14.0%，G3～4 級發(fā)生率為0，所有級別發(fā)生率為14.0%（圖1，表2）。不同方案組RCCEP 總體發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1），而不同方案組與阿帕替尼組兩兩比較也具有統(tǒng)計學意義：貝伐珠單抗組vs.阿帕替尼組（P＜0.000 1）；安羅替尼組vs.阿帕替尼組（P＜0.000 1）；呋喹替尼組vs.阿帕替尼組（P=0.005）；瑞戈非尼組vs.阿帕替尼組（P＜0.000 1）（圖2）。上述數(shù)據(jù)分析表明，基于抗血管藥物的作用機制不同，其與卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療的過程中，發(fā)揮治療療效同時可不同程度地降低卡瑞利珠單抗誘發(fā)的RCCEP 發(fā)生率，其中阿帕替尼組RCCEP 發(fā)生率較低。

圖1 卡瑞利珠單抗聯(lián)合不同類型抗血管生成藥物治療實體腫瘤的RCCEP 發(fā)生率

圖2 卡瑞利珠單抗聯(lián)合不同類型抗血管生成藥物治療實體腫瘤的RCCEP 總體發(fā)生率

表2 卡瑞利珠單抗聯(lián)合不同類型抗血管生成藥物的RCCEP 發(fā)生率 n（%）

2.2 不同劑量阿帕替尼治療卡瑞利珠單抗誘發(fā)RCCEP 的療效分析

上述結(jié)果顯示阿帕替尼相比其它抗血管生成藥物聯(lián)合卡瑞利珠單抗的RCCEP 發(fā)生率更低，進一步分析阿帕替尼治療卡瑞利珠單抗RCCEP 的劑量、療效和安全性。本研究分析卡瑞利珠單抗單藥治療Ⅳ期實體腫瘤誘發(fā)RCCEP 的患者50 例（包括非鱗非小細胞肺癌前序一線誘導治療后的單藥維持階段17 例，肝細胞癌二線單藥治療10 例，食管鱗癌二線單藥治療12 例，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復蛋白缺失型胃癌5 例及結(jié)直腸癌6 例）。其中42 例RCCEP 患者接受了250 mg 阿帕替尼治療，8 例RCCEP 患者接受了125 mg 阿帕替尼治療（表3）。

表3 不同劑量阿帕替尼治療RCCEP 的患者臨床特征 n（%）

250 mg 阿帕替尼治療RCCEP 的療效：39 例患者完全緩解，1 例初始G3 級患者治療后緩解為G1 級，1 例初始G2 級患者治療后緩解為G1 級，僅1 例患者G1 級無消退，但是皮疹直徑顯著縮?。ㄖ睆? mm縮小為2 mm），完全緩解率為92.8%，部分緩解率為2.4%，總有效率為97.6%，平均起效時間為2～6 天（圖3）。125 mg 阿帕替尼治療療效：6 例初始G1 級治療后完全緩解，1 例初始G2 級治療后緩解為G1 級，1 例初始G1 級治療后未消退，但是皮疹直徑顯著縮小（直徑9 mm 縮小為4 mm），完全緩解率為75%，部分緩解率為12.5%，總有效率為87.5%，平均起效時間3～7 天（圖4）。

圖3 阿帕替尼250 mg 治療RCCEP 的療效分析

圖4 阿帕替尼125mg 治療RCCEP 的療效分析

2.3 不同劑量阿帕替尼治療卡瑞利珠單抗誘發(fā)RCCEP 的安全性分析

分析250 mg 和125 mg 阿帕替尼治療RCCEP相關不良事件，結(jié)果顯示125 mg 阿帕替尼組的治療相關不良事件發(fā)生率顯著低于250 mg 阿帕替尼組。主要不良事件表現(xiàn)為繼發(fā)性高血壓（最常見）、疲乏、蛋白尿、手足綜合征、聲音嘶啞、口腔黏膜炎、食欲減退、腹瀉、白細胞減少、血小板減少、貧血等，多為G1 級，少數(shù)為G2 級，兩個劑量組均未出現(xiàn)≥G3 的不良事件，所有不良事件經(jīng)過內(nèi)科對癥處理均能緩解（表4）。

表4 不同低劑量阿帕替尼治療相關的不良反應 n（%）

3 討論

RCCEP 是卡瑞利珠單抗的發(fā)病率最高的不良事件。RCCEP 在發(fā)病機制、形態(tài)學表現(xiàn)、病理特征、治療結(jié)果和預后緩解方式等方面均不同于普通的血管瘤[3]。既往研究表明部分比例的患者因RCCEP 需要治療，包括激光治療（12.4%）、手術(shù)切除（9.7%）、止血治療（6.2%）、局部激素治療（4.1%）、全身抗生素治療（1.4%）和冷凍治療（1%）等[2]。RCCEP 在卡瑞利珠單抗治療后平均2～4 周出現(xiàn)，中位持續(xù)時間為5.6 個月，自行緩解的患者會在持續(xù)使用卡瑞利珠單抗1.6 個月后再度復發(fā)。少數(shù)患者口腔黏膜、牙齦、鼻黏膜和眼瞼結(jié)膜存在病變，而氣管或消化道黏膜未觀察到RCCEP 病變。RCCEP 是一個卡瑞利珠單抗?jié)撛诘呐R床療效預測指標，在肝癌患者中與客觀有效率、無進展生存期和總生存期呈正相關[4]。

卡瑞利珠單抗誘發(fā)RCCEP 的具體機制尚不明確，可能包括：1）卡瑞利珠單抗作為人血管內(nèi)皮細胞激動劑介導VEGF 與VEGFR-2 異常結(jié)合，通過血管內(nèi)皮細胞活化發(fā)展為血管瘤[5]；2）激活CD4+T 細胞，從而增加Th2 細胞釋放因子白介素-4，刺激CD163+M2 巨噬細胞分化，然后通過釋放VEGF-A 促進血管再生[6]；3）靶向皮膚中表達PD-1 的細胞，而PD-1 又可能通過趨化因子釋放產(chǎn)生VEGF，這是毛細血管內(nèi)皮細胞良性增殖的結(jié)果[10]。卡瑞利珠單抗誘發(fā)免疫反應的重新激活可能破壞促血管生成因子和抗血管生成因子之間的動態(tài)平衡，從而導致皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞的增殖，尤其是VEGFA/VEGFR-2 信號通路可能參與RCCEP的發(fā)病機制[7]。

卡瑞利珠單抗單藥治療誘發(fā)RCCEP 發(fā)生率在67%～97%[11-12]，而在其聯(lián)合化療[13]或者抗血管生成藥物后RCCEP 發(fā)生率顯著降低[14]，16 例結(jié)直腸癌患者使用瑞戈非尼或呋喹替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的總體RCCEP 發(fā)生率為81.3%，而卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療多種實體腫瘤的RCCEP 發(fā)生率僅為12%～30%[14-17]。本研究首次對比分析了140 例Ⅳ期實體腫瘤患者真實世界使用機制不同的抗血管生成藥物與卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療誘發(fā)RCCEP 的發(fā)生率，結(jié)果顯示抗血管生成藥物均可降低RCCEP 發(fā)生率，然而以阿帕替尼降低RCCEP 發(fā)生率最為顯著。這可能與其抗血管作用靶點不同有關，如阿帕替尼主要作用于VEGFR2；安羅替尼主要作用于VEGFR、FGFR 和FDGFR；貝伐單抗主要作用于VEGF；呋喹替尼主要作用于VEGFR1-3；瑞戈非尼主要作用于VEGFR1-3，TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、KIT、RET、PDGFR和FGFR 等。

目前尚缺乏臨床研究探索阿帕替尼作為一種挽救性療法治療RCCEP 的相關劑量、療效和安全性。既往僅有病例報道非小細胞肺癌患者卡瑞利珠單抗單藥誘發(fā)RCCEP 的4 例患者，經(jīng)過250 mg 阿帕替尼治療獲得快速緩解[15]。本研究觀察不同低劑量阿帕替尼治療卡瑞利珠單抗單抗誘發(fā)RCCEP 的療效和安全性，結(jié)果顯示250 mg 和125 mg 阿帕替尼均能短期內(nèi)起效，且RCCEP 結(jié)節(jié)消失后而不反復且不留下明顯疤痕。125 mg 阿帕替尼組治療相關不良事件的發(fā)生率低于250 mg 阿帕替尼組。兩組主要治療相關不良事件多為G1 級，少數(shù)為G2 級，均未出現(xiàn)≥G3 的治療相關不良事件。250 mg 阿帕替尼可能為RCCEP 療效更優(yōu)的劑量，但對于一般狀況和耐受性較差的患者選擇125 mg 阿帕替尼治療RCCEP 也是一個良好的替代選擇，仍需要進一步前瞻性研究擴大樣本量驗證。

綜上所述，本回顧性研究揭示阿帕替尼較其它抗血管生成藥物更顯著降低卡瑞利珠單抗的RCCEP 發(fā)生率，低劑量阿帕替尼在真實世界中能夠兼顧安全性和療效而有效地緩解卡瑞利珠單抗誘發(fā)的RCCEP，快速恢復RCCEP 給患者帶來的生存質(zhì)量下降?；诨仡櫺匝芯康木窒扌裕磥響獢U大樣本進行前瞻性隨機對照臨床研究進一步評估不同劑量組阿帕替尼治療卡瑞利珠單抗誘發(fā)RCCEP 的療效和安全性。