基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析的中醫(yī)藥治療糖尿病合并高血壓病的用藥規(guī)律研究*

甘德成，楊麗霞，李次艷，米登海

(1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050； 2.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

糖尿病是一種在遺傳及環(huán)境因素共同作用下發(fā)生的非傳染性內(nèi)分泌代謝性疾病[1]，臨床以高血糖為主要特征[2]。據(jù)報道，若患者同時患有糖尿病和高血壓病，其心血管、神經(jīng)疾病的發(fā)病率相較于正常人群要高出大約2倍[3]，嚴重影響人們尤其是老年人的生活質(zhì)量[4]。因此，尋求糖尿病合并高血壓病適宜的治療方法顯得尤為重要。臨床治療本病多采用西醫(yī)治療，其中以對癥治療為主，運用鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯等藥物等來控制血壓[5]，運用磺脲類、雙胍類藥物及胰島素等來控制血糖[2]。但是，以上藥物存在著藥物依賴性大、易產(chǎn)生不良反應(yīng)、長期服用易產(chǎn)生耐藥性等副作用，故遠期治療效果并不顯著[6]。中藥副作用少，遠期療效較好，且其作用具有多途徑、多靶點的特點[7]，在糖尿病合并高血壓病的治療中發(fā)揮著十分重要的作用。在臨床上，中醫(yī)辨證論治，運用中藥復(fù)方治療糖尿病合并高血壓病取得了顯著效果[8]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析，通過檢索國內(nèi)科技期刊收載的相關(guān)文獻，探究中醫(yī)藥治療糖尿病合并高血壓病的用藥規(guī)律及特點，以期為糖尿病合并高血壓病的臨床診療提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索方法

以“糖尿病合并高血壓病”“中醫(yī)藥”為主題詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知識資源總庫(CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù))、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普網(wǎng))2001年1月1日—2020年12月10日采用中醫(yī)藥(含中西醫(yī)結(jié)合)治療糖尿病合并高血壓病的相關(guān)文獻。

1.2 納入文獻標準

①治療糖尿病合并高血壓病的中醫(yī)臨床研究文獻；②所載中藥復(fù)方包括全部藥物組成并標注明確的中藥劑量的文獻；③療效確切的文獻。

1.3 排除文獻標準

①信息缺失嚴重的文獻；②方藥或劑量不完整的文獻；③重復(fù)收錄的文獻；④運用外治法如針灸、中藥涂擦等治療的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化

按照《中華人民共和國藥典(一部)》[9]和《臨床中藥學(xué)》[10]將同一中藥的不同名稱進行規(guī)范，如夜交藤根改為何首烏，淫陽藿改為淫羊藿，云歸改為當歸等。

1.5 數(shù)據(jù)處理及量化

同一證型下附有不同方劑的按多條方劑進行統(tǒng)計；若在基本方的基礎(chǔ)上加減用藥，按1首方劑進行統(tǒng)計。采用二值量化和數(shù)值量化相結(jié)合的形式處理中藥字段，此藥物出現(xiàn)計“1”，未出現(xiàn)計“0”。按照《中藥學(xué)》[10]對藥物性味、歸經(jīng)進行規(guī)范，每味中藥第一藥味賦值“1”，第二、第三等藥味賦值“0.5”，其余各項賦值“0”。第一、二歸經(jīng)賦值“1”，第三、第四等歸經(jīng)賦值“0.5”，其余各項賦值“0”。如：生地黃性寒，味甘、苦，歸心、肝、腎經(jīng)，在寒、甘、心、肝項下賦值“1”，苦、腎項下賦值“0.5”，其余各項賦值“0”，依此類推。

1.6 數(shù)據(jù)的處理與分析

采用Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫。采用中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所開發(fā)的中醫(yī)傳承計算平臺V 3.0進行藥物頻次、功效分布、性味歸經(jīng)分布、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)分析，采用K-means算法進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次

共檢出文獻241篇，排除166篇，最終納入75篇。75篇文獻中涵蓋方劑95首，涉及中藥144味，用藥頻次≥10次的中藥共34味。使用頻次排名前3位的藥物分別為生地黃(40次，占27.78%)、牛膝(39次，占27.08%)、鉤藤(33次，占22.91%)。見表1。

表1 中藥治療糖尿病合并高血壓病高頻藥物(頻次≥10次)

2.2 藥物類別

對所有方劑中906次藥物使用進行中藥功效分類，涉及藥物類別10種。其中補虛藥使用次數(shù)最多(238次)，其次為活血化瘀藥(118次)。見表2。

表2 中藥治療糖尿病合并高血壓病藥物類別

2.3 藥物性味歸經(jīng)

對用藥頻次≥10次的34味中藥進行分析，其藥性頻次(頻率)分布：平，9次(26.47%)；溫，8次(23.53%)；微寒，6次(17.65%)；寒，6次(17.65%)；微溫，3次(8.82%)；涼，2次(5.88%)。藥味頻次(頻率)：甘，22次(64.71%)；苦，9次(26.47%)；辛，7.5次(22.06%)；微苦，2次(5.88%)；酸，2次(5.88%)；咸，1次(2.94%)；淡，1次(2.94%)。歸經(jīng)頻次(頻率)：肝，20次(58.82)；腎，13.5次(39.71%)；肺，11次(32.35%)；脾，9.5次(27.94%)；心，7次(20.59%)；胃，7次(20.59%)；膽，2次(5.88%)；心包，2次(5.88%)；大腸，1次(2.94%)；膀胱，1次(2.94%)。

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4.1 常用藥對

設(shè)置最小支持度20%、最小置信度0.5，進行關(guān)聯(lián)關(guān)系挖掘，將獲得的關(guān)聯(lián)關(guān)系按支持度大小排序，結(jié)果顯示，前10名藥對包括鉤藤-牛膝、鉤藤-生地黃、牛膝-生地黃、丹參-鉤藤、丹參-牛膝、丹參-生地黃、川芎-生地黃、三七-丹參、山萸肉-熟地黃、熟地黃-牛膝，其中鉤藤-牛膝支持度最高(占36.12%)。見表3。

表3 中藥治療糖尿病合并高血壓病常用藥對

2.4.2 常用3味藥配伍

設(shè)置最小支持度20%、最小置信度0.5，進行關(guān)聯(lián)關(guān)系挖掘，將獲得的關(guān)聯(lián)關(guān)系按支持度大小排序，得出前5名3味藥配伍，其中生地黃、牛膝-鉤藤支持度最高(28.12%)。見表4。

表4 中藥治療糖尿病合并高血壓病藥物配伍

2.4.3 藥物關(guān)系拓撲圖

設(shè)置最小支持度10%，最小置信度0.5，進行關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)挖掘，得出30味藥的藥物關(guān)系拓撲圖。見圖1。

圖1 中藥治療糖尿病合并高血壓病藥物關(guān)系拓撲圖

2.5 聚類分析

運用K均值聚類算法(K-means clustering algorithm)對95首方劑進行系統(tǒng)聚類分析，并導(dǎo)出回歸模型的展示圖。聚類圖中不同顏色重疊越少，說明分類越清晰，聚類越明顯；越靠近回歸曲線，表明與此類別的核心藥物(類方的基本組成)越接近。結(jié)果顯示，當聚為4類時聚類效果較好。見圖2。

分組1—丹參、龜板、鉤藤、太子參、三七、牛膝；分組2—葛根、生地黃、澤瀉、枸杞子、熟地黃、女貞子;分組3—半夏、白術(shù)、茯苓、天麻、陳皮、決明子；分組4—牛膝、鉤藤、丹參、生地黃、熟地黃、枸杞子。

3 討 論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥頻次≥10次的中藥共34味，高頻藥物包括生地黃、牛膝、鉤藤、丹參等，主要有補虛藥、清熱藥及活血化瘀藥，其中生地黃、牛膝的用藥頻次最高，可見補益肝腎藥物在糖尿病合并高血壓病的治療過程中發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，生地黃的主要有效成分之一梓醇具有一定的降血糖、保護神經(jīng)、保護心臟等作用[11]；牛膝中的主要化學(xué)成分有甾酮、皂苷、多糖等，具有調(diào)節(jié)血液黏稠度、延緩衰老等藥理作用[12]，對糖尿病合并高血壓病患者血糖的控制和血脂的降低等有著積極的治療作用[13]。用藥頻次≥10次的34味中藥涉及6種藥性、7種藥味、歸屬10經(jīng)，藥性以平和、溫?zé)崴帪橹?，藥味中甘味藥占到將近一半，歸經(jīng)以歸屬肝腎經(jīng)為主?？梢姡兴幹委熖悄虿『喜⒏哐獕翰∫愿?、平、溫藥物為主，甘溫可起滋補之效，且以入肝腎經(jīng)的藥物為主，故總以補益肝腎為主。

本研究結(jié)果顯示，中藥治療糖尿病合并高血壓病的常用藥對為鉤藤配伍牛膝、生地黃、丹參，牛膝配伍生地黃、丹參、熟地黃，丹參配伍生地黃、三七，川芎配伍生地黃，山萸肉配伍熟地黃；常用的3味藥配伍為生地黃、牛膝-鉤藤，生地黃、丹參-鉤藤，鉤藤、天麻-牛膝，牛膝、丹參-鉤藤，天麻、半夏-茯苓。治療總以平肝息風(fēng)、活血化瘀、補益肝腎為主，陰陽平衡則相對亢盛之陽氣有所制而不致生內(nèi)風(fēng)。更加三七、丹參等活血化瘀之品，瘀血得化則血脈運行通暢，通則不痛，頭痛、頭暈亦隨之減輕，標本兼顧。另外，生地黃、鉤藤等有滋陰清熱之效，陰漲熱消，則陰虛燥熱之消渴亦能有所好轉(zhuǎn)。

聚類分析結(jié)果顯示，分組1為丹參、龜板、鉤藤、太子參、三七、牛膝，此為養(yǎng)陰活血湯的主要藥物組成。其中牛膝補益肝腎；太子參補氣生津；丹參、三七活血祛瘀，同時使補而不滯；龜板與鉤藤相配伍，有滋陰潛陽、平肝息風(fēng)之效。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之效，故主要用于氣陰兩虛、瘀血內(nèi)阻證。臨床研究證實，養(yǎng)陰活血湯對糖尿病合并高血壓病有積極的治療作用，臨床療效較好[14-16]。分組2為葛根、生地黃、澤瀉、枸杞子、熟地黃、女貞子，其中葛根既可發(fā)表解肌，又可解熱生津，可解頭痛及內(nèi)熱消渴；生地黃、熟地黃合用，滋肝腎之陰；枸杞子、女貞子補益肝腎；澤瀉甘寒，入腎經(jīng)，有清肝腎陰虛所生內(nèi)熱之效，同時能使補而不滯。諸藥合用，使肝腎之陰得補，故主要用于肝腎陰虛證。分組3為半夏、白術(shù)、茯苓、天麻、陳皮、決明子，這其中可見半夏白術(shù)天麻湯的方義，以化痰息風(fēng)、健脾祛濕為主要功效。其中半夏燥濕化痰；白術(shù)、茯苓合用，健脾祛濕，治痰濕中阻之本；天麻、決明子息風(fēng)止痙，平肝潛陽，治其標；陳皮既可燥濕化痰，又能起到理氣調(diào)中的作用。諸藥合用，使氣順痰消，主要用于痰濕阻滯證。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯對糖尿病合并高血壓病痰濕阻滯證有良好的治療效果[17-18]。分組4為牛膝、鉤藤、丹參、生地黃、熟地黃、枸杞子，可見天麻鉤藤飲之方義。其中牛膝、生地黃、熟地黃、枸杞子合用，滋補肝腎，同時生地黃性寒，可防過于溫?zé)幔坏⑹寡a而不滯；鉤藤清肝息風(fēng)，治其標。諸藥合用，共奏滋陰潛陽、補益肝腎之效，主要用于陰虛陽亢證。張民英[19]研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲可通過降低血漿血管緊張素Ⅱ的表達，提高治療高血壓病的療效，減少不良反應(yīng)。

本研究運用中醫(yī)傳承計算平臺V 3.0進行關(guān)聯(lián)規(guī)則算法及聚類分析，對中藥治療糖尿病合并高血壓病的文獻進行數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療糖尿病合并高血壓病以生地黃、牛膝、鉤藤為主要藥物，用藥特點以調(diào)補肝腎、活血化瘀、平肝息風(fēng)為主。此在一定程度上揭示了中醫(yī)治療糖尿病合并高血壓病的用藥規(guī)律，為臨床治療糖尿病合并高血壓病提供一定的參考。