化瘀健脾湯聯(lián)合FOLFOX4方案治療胃癌中晚期的臨床療效及對生活質量的影響*

楊志崢

(開封市腫瘤醫(yī)院，河南 開封 475003)

胃癌是難治性惡性腫瘤之一，因病死率高、化學藥物治療后并發(fā)癥多等諸多因素位居前列。有70%的患者處于胃癌晚期[1]，無法進行手術根治；而采用化學藥物治療，患者易出現(xiàn)白細胞降低、惡心、嘔吐等癥狀，直接影響其生活質量?；诖?，中西醫(yī)結合治療是目前臨床普遍采用的治療手段。諸多中醫(yī)學者根據不同證型選用清熱祛濕法、補氣健脾法、行氣化瘀法等治則治療該病。2019年1月—2020年12月，筆者采用化瘀健脾湯聯(lián)合FOLFOX4方案治療胃癌中晚期60例，現(xiàn)總結報道如下。

1 一般資料

選擇開封市腫瘤醫(yī)院就診的胃癌中晚期患者120例，采用區(qū)組隨機分組法分為治療組和對照組。治療組60例，男33例，女27例；年齡25～58歲，平均(47.45±2.28)歲；病程6～36個月，平均(27.16±2.21)月。對照組60例，男32例，女28例；年齡27～60歲，平均(46.85±2.19)歲；病程4～36個月，平均(28.22±2.96)月。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)，具有可比性。

2 診斷標準

按照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范(合訂本)》[2]中的診斷標準。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①根據組織病理學診斷證實為腺癌、印戒細胞癌和未分化癌；②按TNM分期(tumor node metastasis classification，TNM classification)[3]屬于ⅢB～Ⅳ期；③年齡40～71歲；④按美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)制定的體力狀況評分標準,評分為 0～2分，且預計生存期≥3個月；⑤心肝腎功能正常，無慢性腎病史,無血液系統(tǒng)疾?。虎藿?個月內未做過其他抗腫瘤治療；⑦愿意接受本方案治療且在治療期間不再接受其他治療方案；⑧簽署知情同意書。

3.2 排除病例標準

①已經出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)轉移者；②發(fā)生骨髓轉移者；③有智力障礙、精神障礙等病史者；④有藥物過敏史者。

4 治療方法

對照組給予FOLFOX4 方案(注射用奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶化療方案)化療。注射用奧沙利鉑[由齊魯制藥(海南)有限公司生產，產品批號 HIE09099003，50 mg/瓶]，85 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣注射液(由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，產品批號 1002923，0.1 g/支)，200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1，2天；5-氟尿嘧啶(由上海旭東海普藥業(yè)有限公司產，產品批號 090709，0.25 g/支)400 mg/m2，靜脈推注，第1，2天；后續(xù)以5-氟尿嘧啶600 mg/m2,持續(xù)靜脈2 h,第1，2天。此方案每2周重復1次為1個療程，共進行4個療程。

治療組在對照組治療基礎上給予化瘀健脾湯，藥物組成：黨參20 g，黃芪20 g，陳皮15 g，白術15 g，茯苓15 g，山藥15 g，生薏苡仁15 g，桃仁15 g，紅花10 g，當歸15 g，赤芍15 g，白花蛇舌草10 g，半枝蓮12 g，山慈菇10 g，甘草片8 g。水煎，每日1劑，早飯前、晚飯后溫服。連續(xù)服用4個療程。

5 觀測指標與方法

治療前后進行下述指標的檢測。

5.1 中醫(yī)證候積分和Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)

中醫(yī)證候積分按《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]進行。KPS[5]依據患者能否正?；顒?、病情以及生活自理程度，將患者健康狀況按 10 分一個等級劃分：100 分為體力狀況良好，無癥狀和體征；60 分為生活基本自理，但偶爾需要幫助；0分為死亡。分值越高表示患者健康狀況越好，越能忍受化療帶來的副作用。當評分>70 分時，患者可以耐受化療副反應；評分<60 分時，抗腫瘤治療無法實施。

5.2 健康調查量表36(SF-36)評分

采用SF-36[6]評價患者生存質量；SF-36 量表包括36個問題，分為生理功能、生理職能、身體疼痛、總健康狀況、活力、社會功能、情感職能、精神健康和健康變化9個維度。評分時先將各條目進行正向化處理，按 9個方面逐項計分，將初得分轉換為終得分，終得分范圍0～100分，轉換公式為：終得分=(實際得分-最低得分)/(最高得分-最低得分)×100。終得分越高，表明生活質量越好。

5.3 血清腫瘤標記物糖類腫瘤抗原125、糖類腫瘤抗原19-9、胚癌抗原及CD3+、CD4+、CD8+水平

空腹下采集靜脈血5 mL，以13.5 cm為離心半徑， 3 000 r/m轉速離心10 min分離血清。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清糖類腫瘤抗原(CA)125、CA19-9水平，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供，批號依次為CSB-E04771H 、CSB-E04773H；采用電化學發(fā)光微粒子免疫分析法檢測血清胚癌抗原(CEA)，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供，批號CSB-E04767H水平。采用流式細胞儀(美國貝克曼庫爾特公司產品，型號NAVIOS，)檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。

CA125、CA19-9、CEA的陽性判斷標準：CA125>35.0 U/mL,CA19-9>37.0 U/mL,CEA> 6.0 μg/L。

6 療效判定標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]中的相關標準。顯著改善：臨床中醫(yī)證候積分下降≥2/3。部分改善：臨床中醫(yī)證候積分下降 1/3≤～<2/3。無改善：臨床中醫(yī)證候積分下降<1/3 。

7 統(tǒng)計學方法

8 結 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經Ridit分析，u= 2.16，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組胃癌中晚期患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分和KPS評分對比

治療后，兩組中醫(yī)證候積分均下降，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與治療前對比，治療組KPS評分升高，對照組KPS評分下降，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組治療后KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組胃癌中晚期患者治療前后中醫(yī)證候積分和KPS積分對比 分，

8.3 兩組治療前后SF-36評分對比

與同組治療前對比，兩組治療后的生理職能、身體疼痛、總健康狀況、活力、社會功能、情感職能、精神健康、健康變化均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組生理職能、身體疼痛、總健康狀況、活力、情感職能、精神健康、健康變化積分均升高明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后SF-36評分對比 分，

組 別例數時間社會功能情感職能精神健康健康變化治療組60治療前21.61±5.0125.31±12.4220.26±12.0616.61±11.32治療后31.72±7.26##57.41±15.76##△△57.31±13.26##△△50.12±14.53##△△對照組60治療前22.78±5.6824.62±10.7020.32±10.6817.72±12.68治療后32.62±8.60##81.60±16.36##85.31±16.03##79.62±15.58##

8.4 兩組治療前后血清CA125、CA19-9、CEA水平對比

與同組治療前對比，兩組治療后的CA125、CA19-9、CEA水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組治療后的CA125、CA19-9、CEA水平下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組胃癌中晚期患者治療前后CA125、CA19-9、CEA水平對比

8.5 兩組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平對比

治療前，兩組外周血 CD3+、CD4+、CD8+細胞所占比值對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組外周血 CD3+、CD4+、CD8+細胞所占比值均明顯高于治療前；同時，治療后治療組的上述指標指標均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平對比

9 討 論

胃癌的病死率位居惡性腫瘤的前列[7]，其發(fā)病機制較為復雜。胃黏膜上皮細胞遭到侵蝕，通過上皮間質轉化過程，使癌細胞的生長、分化、轉移等加快，從而出現(xiàn)腸上皮化生(大腸型)，這是向腸型胃癌過渡的病理現(xiàn)象。另外，蕈狀型胃癌、潰瘍型胃癌、浸潤型胃癌等也是較為常見類型?；颊咴缙诙嘁詯盒?、嘔吐為主要表現(xiàn)，但因其不具特異性往往被忽略；進展期，疼痛和體質量減輕是明顯癥狀，出現(xiàn)上腹部脹痛、進食后飽脹等上消化道癥狀；中晚期，病情逐漸加重，出現(xiàn)上腹疼痛加重、食欲降低、乏力等癥狀，當癌變出現(xiàn)于胃底賁門時有胸骨后疼痛和進行性吞咽困難，癌變出現(xiàn)于幽門附近時會出現(xiàn)幽門梗阻，若腫瘤破損會出現(xiàn)嘔血、黑便等癥狀；晚期，患者出現(xiàn)惡病質。通過胃鏡一般可以確診，在X線氣鋇雙重造影中可以明顯發(fā)現(xiàn)占位性病變[8-10]。

胃癌屬中醫(yī)學“胃脘痛”“積聚”“噎嗝”“反胃”等范疇，病機多為正氣虧虛、飲食不節(jié)、邪毒入侵使脾胃受損，臟腑功能失調，氣血津液運行逆亂，久而久之，胃脘部氣滯血瘀，瘀久則成癥瘕。胃癌中晚期多以正虛為本、邪實為標，因接受化學藥物治療，藥物毒性損傷脾胃，致使脾腎虧虛，日久氣虛無力推動血行，形成血瘀；此外，化學藥物多屬熱毒，久用熱毒熾盛，煎熬津液，津液不足，久則成瘀[11]。辨證論治是中醫(yī)的特色。筆者治療中晚期胃癌時，在FOLFOX4方案的基礎上加用化瘀健脾湯。方中黃芪、黨參補益中氣。白術炒用可以健脾除濕，配性溫之陳皮，可理氣化痰。茯苓健脾滲濕，利水不傷陰，與山藥補養(yǎng)脾胃生津合用，一利一補，使脾胃升清降濁的功能得以恢復。生薏苡仁可清熱祛濕排毒。桃仁、紅花為常用藥對，具有活血化瘀止痛作用。二藥相須為用，一升一降，一散一收，活血祛瘀之力倍增，并有生新消腫之功，用于瘀血阻滯之證。當歸補血活血，赤芍涼血散瘀，兩者升降相宜。白花蛇舌草、山慈菇可清熱解毒、消癰散結，半枝蓮不僅清熱解毒還活血祛瘀，三者合用具有良好的抗癌作用。甘草性平，補脾益氣，緩急止痛，調和諸藥。研究證明：黃芪、黨參可以增進淋巴系統(tǒng)轉化，促進抗體生成，增加外周血液中紅細胞、白細胞數量，增強內皮細胞的吞噬功能，最終達到增強免疫力的效果。兩藥合用能起到調節(jié)胃腸功能作用。白術的主要成分白術內酯及蒼術醇、茯苓的有效成分三萜類及多糖類物質均具有廣泛的抗腫瘤、抗應激藥理活性，可以有效調節(jié)消化道功能，增強機體免疫力；生薏苡仁含有豐富的生物堿類化合物、甾醇類化合物、薏苡仁多糖等有效成分，可以使腫瘤細胞的血管生長因子的表達得到抑制，減少脫氧核糖核酸合成，降低內皮細胞分裂和遷移，對內皮細胞分裂及分化成毛細血管的過程加以干擾，以致新血管與宿主血管不能吻合；白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇都是抗腫瘤的良藥，三藥合用可以明顯抑制腫瘤細胞生長，改善機體的生理功能，減輕胃腸道反應，最終達到提高患者對化學藥物耐受性的目的[12-14]。桃仁中的桃仁蛋白能夠提高機體的免疫功能，促進抗體形成細胞的產生及血清溶血素的生成；同時，可糾正CD4+、CD8+的比值失衡，促使機體恢復正常免疫狀態(tài)[15]。紅花中的紅花黃色素通過抑制內皮細胞增殖來抑制新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長[16]。當歸多糖對多種腫瘤瘤株有著抑制作用，可以增加巨噬細胞的數量，增強其吞噬作用，延長生存周期[17]。赤芍通過多種途徑如調節(jié)免疫功能、抑制腫瘤細胞轉化、下調腫瘤細胞中抗凋亡基因蛋白及上調拮抗促凋亡基因蛋白的表達等來抑制腫瘤細胞的生長和轉移，最終導致腫瘤細胞的死亡[18]。 此4種藥物合用，可以多靶點、全方位增強免疫系統(tǒng)功能，提高抗腫瘤能力。

評價癌癥患者治療效果的臨床常用指標有多個，如治愈率、病死率、生存時間、生存狀況等。選取最適宜的指標可準確體現(xiàn)治療方法的臨床療效、患者的生活質量，以及血清腫瘤標記物變化等，從而判定該療法能否推廣于臨床。此是本研究的目的所在。本研究中，筆者選取了臨床療效、中醫(yī)證候積分、KPS評分、血清CA125、CA19-9、CEA、CD3+、CD4+、CD8+，以及SF-36量表評分作為觀測指標。

在表1中，治療組的改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明化瘀健脾法聯(lián)合FOLFOX4方案治療中晚期胃癌較單用常規(guī)化療方案療效顯著。中醫(yī)藥與化學療法相結合治療該病是目前的研究熱點。中醫(yī)藥治療從五臟六腑著手，運用臟腑經絡辨證，使中藥能發(fā)揮最優(yōu)療效。此結果體現(xiàn)出中醫(yī)藥治療癌癥是很有優(yōu)勢的。王曉艷[19]將80例胃癌中晚期患者分為兩組，對照組采用化學治療，治療組采用中西醫(yī)結合治療方案，結果治療組總有效率為87.5%，明顯高于對照組，且不良反應明顯低于對照組。研究說明中西醫(yī)結合療法治療中晚期胃癌有確實的療效。這與本研究結論一致。

中醫(yī)證候積分是為了解決中醫(yī)臨床癥狀的量化分級管理問題，將中醫(yī)證型中的各種癥狀進行分類，以分值作為最終評價級別標準，是目前應用最普遍的一種評價標準。分值越高表明患者的臨床癥狀越重。表2顯示：治療后，兩組中醫(yī)證候積分均明顯下降，均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后治療組的中醫(yī)證候積分較對照組下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明化瘀健脾湯聯(lián)合常規(guī)療法可以有效改善患者臨床癥狀。

KPS評分是臨床常用的評價機體健康狀態(tài)的評分體系。分值越高說明患者健康狀況越好，越能耐受化學治療帶來的副作用和不良反應。在表2中，兩組在治療前后KPS評分均發(fā)生了變化，其中治療組在治療后KPS評分有所上升，而對照組相應評分則有所下降；此外，治療組治療后的KPS評分明顯高于同期對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。證明化瘀健脾法治療胃癌中晚期有顯著療效。

SF-36能夠反映患者日常生活中生理問題和心理問題，結果較為客觀。在表3中，與對照組對比，治療后治療組在生理職能、總健康狀況、活力、情感職能、精神健康方面明顯優(yōu)于對照組，證實化瘀健脾法對患者生活質量和能否堅持治療有著積極的影響。郭亞雄[20]將100例胃癌晚期患者隨機分為治療組和對照組各50例，分別采用中西醫(yī)結合療法和單純西醫(yī)療法，觀察指標為兩組治療前后的臨床癥狀、療效改善情況及生活質量情況等，結果顯示治療組在有效率、生活質量方面明顯優(yōu)于對照組。

胃癌在早期和進展期均有可能出現(xiàn)癌細胞轉移，手術治療和化學治療在一定程度上可以控制病情發(fā)展，但是在數年后仍有轉移可能，并會影響患者的生活質量?，F(xiàn)代分子生物學研究顯示，機體的血清學指標、免疫狀態(tài)與癌細胞發(fā)展有著密切關系，其中血清腫瘤標志物可以作為腫瘤存在和轉移的重要指標。有學者[21]認為，血清CA125與胃癌進展密切相關，兩者呈線性增長趨勢。CA19-9是高特異性指標，對胃癌具有較高敏感性。有研究[22]認為其可以作為胃癌的獨立判斷因素。CEA是與腫瘤細胞轉移和分化表達密切相關的高表達、高靈敏度指標之一[23]。同時，機體T淋巴細胞中的CD3+、CD4+、CD8+與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、演變密不可分。鄧峰等[24]的報道指出，血清CA125、CA19-9、CEA等指標水平及 T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+變化可作為胃癌治療后重要評估指標。本研究結果顯示：治療后兩組的血清CA125、CA19-9、CEA等指標均有明顯降低，且治療組的降低水平遠遠高于對照組(P<0.05)；CD3+、CD4+、CD8+細胞在治療后也顯著增高，且治療組水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由此可以看出，本治療方案可以有效降低血清腫瘤標志物的表達，增強機體免疫力。

綜上所述，化瘀健脾湯聯(lián)合FOLFOX4方案治療胃癌中晚期療效較好，患者的生活質量明顯提高，機體免疫力增強，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥在治療癌癥方面的優(yōu)勢。但本研究中也存在一定的不足，如病例數量有待增加、觀察周期有待延長、中藥的作用機制有待深入研究等。