隨機(jī)單盲試驗(yàn)內(nèi)外同治法治療慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期患者療效研究

張善芳 錢葉長(zhǎng) 梁薇 危蕾 劉芳英 李莉 馬偉 申燕華 王眾福 張秀蓮 杭宇

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive Pulmonary disease，COPD)在我國(guó)發(fā)病人數(shù)較多，GOLD指南明確提出穩(wěn)定期干預(yù)是預(yù)防和治療COPD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合對(duì)慢性病的治療有一定的優(yōu)勢(shì)，可采用中藥、針刺、穴位埋線、艾灸等多種手段[1,2]。研究顯示，對(duì)COPD穩(wěn)定期患者采用穴位埋線治療有效，但尚不能完全控制急性發(fā)作[3]。因此，我們?cè)谘ㄎ宦窬€的基礎(chǔ)上，聯(lián)合補(bǔ)肺益腎湯治療，觀察內(nèi)外同治法對(duì)COPD穩(wěn)定期患者的療效，并在此基礎(chǔ)上探討聯(lián)合治療對(duì)COPD患者炎性因子及免疫機(jī)制的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年5月至2020年12月我院門診收治的患者120例，隨機(jī)分為3組。試驗(yàn)組40例，脫落3例(主動(dòng)退出)，完成37例，男26例，女11例；平均年齡(72.33±5.94)歲。安慰劑組40例，脫落5例(主動(dòng)退出)，完成35例，男25例，女10例；平均年齡(71.58±7.05)歲。對(duì)照組40例，脫落6例，完成34例，男24例，女10例；平均年齡(72.16±3.95)歲。試驗(yàn)組GOLD分組：3級(jí)28例，4級(jí)9例；安慰劑組GOLD分組：3級(jí)30例，4級(jí)5例；對(duì)照組GOLD分組：3級(jí)27例，4級(jí)7例。3組一般資料具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 采用辯證結(jié)合法，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2020版慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和指南的全球策略》[1]，選擇COPD疾病穩(wěn)定期且綜合評(píng)估分組為GOLD 3～4級(jí)、癥狀嚴(yán)重程度和急性加重風(fēng)險(xiǎn)為 D 組；同時(shí)符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中醫(yī)證候?qū)佟胺蚊洸　狈文I氣虛型證候[3]。60歲≤年齡≤80歲，性別不限。

1.3 方法 3組患者依據(jù)《2020版慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和指南的全球策略》[1]均給予常規(guī)西醫(yī)治療，戒煙，予沙美特羅替卡松粉吸入劑(舒利迭，葛蘭素史克制藥公司)50/250 μg一吸，2次/d。按照隨機(jī)分為試驗(yàn)組、安慰劑組和對(duì)照組，試驗(yàn)組予以穴位埋線聯(lián)合補(bǔ)肺補(bǔ)肺益腎湯治療，安慰劑組予以穴位埋線聯(lián)合安慰劑治療，對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療。穴位埋線取穴雙側(cè)肺俞、脾俞、腎俞、足三里、豐隆穴，埋線治療每2周1次，連續(xù)2個(gè)月，共4次。補(bǔ)肺益腎湯成分：黨參、黃芪、熟地黃、五味子、紫菀、桑白皮、沉香、半夏、陳皮、茯苓、炙甘草等，委托江蘇天陰天江藥業(yè)制備成顆粒劑，每次1劑，1次/d，連續(xù)服用8周。安慰劑為10%補(bǔ)肺益腎湯的原材料制備，應(yīng)用賦形劑、矯色劑和矯味劑等使其形、色、氣、味與補(bǔ)肺益腎湯相似。

1.4 觀察指標(biāo) (1)中醫(yī)證候臨床療效：依據(jù)2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[4]：臨床癥候觀察主證項(xiàng)目：咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴、氣短，分別記分為0、2、4、8分。(2)3組治療前后CAT評(píng)分。(3)3組治療前后Th17、Treg、TNF-α和IL-8水平。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后主證各項(xiàng)目比較 治療前3組主證各分級(jí)積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組和安慰劑組治療后咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴癥狀改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療后咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴癥狀改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)，安慰劑組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組治療前后主證各項(xiàng)比較 分,

2.2 3組CAT評(píng)分比較 治療前3組CAT評(píng)分無(wú)差異(P>0.05)。試驗(yàn)組和安慰劑組治療后CAT評(píng)分改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療后CAT評(píng)分改變無(wú)差異(P>0.05)。組間比較，試驗(yàn)組優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)，安慰劑組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后CAT評(píng)分比較 分,

2.3 3組治療前后Treg、Th17、TNF-α、IL-8比較 治療前3組Treg、Th17、TNF-α、IL-8無(wú)差異(P>0.05)。試驗(yàn)組和安慰劑組治療后Treg、Th17、TNF-α、IL-8改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療后Treg、Th17、TNF-α、IL-8改變無(wú)差異(P>0.05)。組間比較，試驗(yàn)組優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)，安慰劑組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組治療前后Treg、Th17、TNF-α、IL-8水平比較

3 討論

3.1 肺腎氣虛是肺脹病穩(wěn)定期的主要病機(jī) COPD在中醫(yī)范疇屬于“肺脹病”，穩(wěn)定期的病癥主要表現(xiàn)為虛證，本虛標(biāo)實(shí)是本病的病理特征，正氣虛衰是本虛的綜合反映。病性虛實(shí)夾雜，痰濁、水飲、血瘀相互影響，日久肺、脾、腎諸臟受損[5]。根據(jù)中醫(yī)“急則治標(biāo)，緩則治本”的治療原則，COPD穩(wěn)定期的治療重點(diǎn)在于補(bǔ)益肺腎?！额愖C治裁》云:“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽(yáng)相交，呼吸乃和，若出納升降失常，斯喘作焉。”呼吸運(yùn)動(dòng)雖為肺所主，但需要腎的納氣功能協(xié)助才能使肺吸入之清氣下歸于腎而為人體所用。久病咳喘，由肺及腎，腎氣虧虛，攝納無(wú)權(quán)，氣不歸元，癥見(jiàn)呼吸淺表，呼多吸少，氣不得續(xù)，動(dòng)則喘甚。肺為腎之母，肺病咳喘日久，遷延不愈，子耗母氣，隨著本病的發(fā)展，患者肺功能嚴(yán)重下降符合腎不納氣、肺腎二臟俱虛的表現(xiàn)，呼氣時(shí)間延長(zhǎng)、呼氣末肺容積和殘氣量、功能殘氣量等增加符合[6]。因此，中醫(yī)治療COPD穩(wěn)定期患者應(yīng)以扶正固本為主，通過(guò)對(duì)肺、脾、腎之虛進(jìn)行補(bǔ)益，施以溫陽(yáng)化瘀、通腑平喘、清熱化痰、活血化瘀的方法從而達(dá)到治療效果。

3.2 穴位埋線具有補(bǔ)肺益腎、肅降肺氣的作用 埋線治療慢性支氣管炎的研究，從20世紀(jì)60年代起已有報(bào)告病例，因其方法簡(jiǎn)便、不良反應(yīng)小、療效顯著、有效治療時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，成為針灸療法的一個(gè)獨(dú)立分支。穴位埋線為祖國(guó)醫(yī)學(xué)“中醫(yī)外治法”的傳承[7]，清朝吳師機(jī)《理瀹駢文》記載“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥。所異者，法耳?！?，而“五臟之系咸在于背，臟腑十二腧皆在于背，其穴并可入邪，故臟腑病皆可治背。前與后，腧募亦相應(yīng)，故心腹之病皆可兼治背?！?，近年來(lái)穴位埋線治療肺氣虛型肺脹病療效明確[8,9]，且不良反應(yīng)報(bào)道較少，故而穴位埋線為治療COPD的一種安全有效方法。COPD發(fā)病過(guò)程為肺氣虛至脾氣虛，脾氣虛至腎氣虛，腎氣虛導(dǎo)致陰陽(yáng)兩虛，本試驗(yàn)埋線穴位采用肺腧、脾俞、腎俞、足三里、豐隆穴，具有補(bǔ)肺益腎、肅降肺氣的作用，以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，以整體為概念，通過(guò)體表的腧穴與經(jīng)絡(luò)臟腑的特定關(guān)系，辯證治療，從而達(dá)到內(nèi)病外治的目的[10]。

3.3 補(bǔ)肺益腎湯有補(bǔ)肺納腎，降氣平喘的作用 五行中肺為金，腎為水，脾為土，金生水，水涵木。肺久病必虛，金不生水，故出現(xiàn)腎虛。補(bǔ)肺益腎湯是以上海市名中醫(yī)邵長(zhǎng)榮教授長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎納氣方為基礎(chǔ)加減化裁而來(lái)[11]，在我院中醫(yī)科門診已經(jīng)使用10年，治療肺腎氣虛型穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病取得較好的療效。黨參、熟地黃為君，黨參是臨床上最為常用傳統(tǒng)補(bǔ)氣藥之一，每用于慢性虛損性疾病，功效稍弱于人參，但價(jià)格便宜，具有補(bǔ)益脾肺，益氣補(bǔ)血，生津的功效，熟地黃滋腎填精，二藥相合共達(dá)益氣養(yǎng)陰；黃芪、半夏、茯苓、桑白皮、紫菀為臣，黃芪益氣補(bǔ)肺，紫菀、桑白皮消痰止咳、降氣平喘；半夏、陳皮、茯苓燥濕化痰、止咳利氣;佐以五味子斂肺滋腎，炙甘草為使，調(diào)和諸藥達(dá)到補(bǔ)肺益腎、化痰降氣之功。全方藥物配伍得當(dāng)，既有溫補(bǔ)腎陽(yáng)之品，又有收斂肺氣之藥，肺腎兼顧，補(bǔ)腎納氣，斂肺止咳，共奏肺腎同補(bǔ)之效。

3.4 內(nèi)外同治可提高COPD患者免疫應(yīng)答、降低炎性反應(yīng) COPD的發(fā)病與氣道炎癥、蛋白酶及抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)功能失衡、營(yíng)養(yǎng)不良、氣候變化等機(jī)制有關(guān),但具體機(jī)制尚不清楚[12]。近年來(lái),免疫因素成為COPD發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn),固有免疫、獲得性免疫、T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫失衡及自身免疫在COPD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用,免疫反應(yīng)與慢性炎癥相互作用,最終導(dǎo)致COPD的發(fā)生發(fā)展[13]。

本研究顯示試驗(yàn)組、安慰劑組治療后咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴癥狀、CAT評(píng)分較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；組間比較試驗(yàn)組與安慰劑組差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)組優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)。本研究從中醫(yī)證候臨床療效及西醫(yī)CAT評(píng)分雙重角度觀察比較內(nèi)外同治法對(duì)COPD患者咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴、活動(dòng)耐量、心理、睡眠、胸悶等臨床癥狀的療效，證實(shí)內(nèi)外同治可減少急性發(fā)作，保護(hù)肺功能，緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善健康狀況，防治合并癥。安慰劑組較對(duì)照組有效，顯示單純穴位埋線仍是一種安全有效的治療方法，埋線聯(lián)合補(bǔ)肺益腎湯治療效果更佳。

本研究顯示試驗(yàn)組、安慰劑組Treg、Th17、TNF-α、IL-8較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間比較試驗(yàn)組較安慰劑組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，試驗(yàn)組優(yōu)于安慰劑、對(duì)照組。埋線治療融合針刺、放血、留針、軟化、分解、液化、吸收的一系列過(guò)程，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析是異性蛋白在人體內(nèi)產(chǎn)生的一種變態(tài)反應(yīng)[14]。穴位區(qū)富含細(xì)胞感受器、游離神經(jīng)末梢，針刺入穴位直接刺中微細(xì)血管，引起局部輕微的出血，這種刺激也可使分布于穴區(qū)的炎癥被激活產(chǎn)生免疫效應(yīng)，激活的細(xì)胞會(huì)釋放P物質(zhì)、組織胺、5-羥色胺、緩激肽等血管活性物質(zhì)，進(jìn)而擴(kuò)張毛細(xì)血管及微靜脈，增加血管通透性，引起組織液滲出，啟動(dòng)免疫反應(yīng)[15]。研究顯示，穴位埋線可通過(guò)增強(qiáng)Th1和Treg的活性來(lái)減輕哮喘氣道炎癥，調(diào)節(jié)哮喘小鼠CD4+T細(xì)胞亞型的平衡[16]。研究表明，補(bǔ)肺益腎湯在治療肺脹病方面具有良好的臨床療效，同時(shí)可以調(diào)節(jié)患者免疫功能[17]。本研究應(yīng)用埋線治療產(chǎn)生刺激激發(fā)免疫應(yīng)答，補(bǔ)肺益腎湯以扶正固本為主，通過(guò)對(duì)肺、脾、腎之虛進(jìn)行補(bǔ)益，施以溫陽(yáng)化瘀、通腑平喘、清熱化痰、活血化瘀的方法從而達(dá)到理想的治療效果，降低了炎性因子，調(diào)節(jié)了免疫功能。

綜上所述，內(nèi)外同治法治療COPD穩(wěn)定期具有良好的臨床療效，可降低炎性因子，調(diào)節(jié)患者免疫失衡，對(duì)于肺脹病的防治具有重要的指導(dǎo)意義。