達(dá)格列凈治療2型糖尿病心肌病患者的臨床效果

曹春麗 張 靜 吳淑瓊 章晶晶 宋道飛

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北武漢 430015

糖尿病心肌病是獨(dú)立于高血壓、冠心病等其他心血管疾病的一類特異性心肌病[1]。其確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前研究認(rèn)為與長(zhǎng)期高血糖及相關(guān)的代謝紊亂造成的氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡有關(guān)[2-3]。達(dá)格列凈作為第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，通過選擇性地阻斷SGLT2，減少近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收而降低血糖。同時(shí)因存在滲透性利尿，亦可在一定程度上降低血壓[4-5]。本研究篩選2型糖尿病心肌病患者，在內(nèi)科常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療，觀察該藥物對(duì)患者代謝指標(biāo)及心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年12月在湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的80 例2型糖尿病心肌病患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組40 例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究方案已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，向患者充分交代研究?jī)?nèi)容，患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

組別例數(shù)性別（例，男/女）年齡（歲）體重指數(shù)（kg/m2）糖尿病病程（年）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U/L）肌酐值（μmmol/L）治療組對(duì)照組χ2/t 值P 值40 40 20/20 21/19 0.050 0.823 64.51±7.62 65.35±8.13 0.477 0.635 26.42±4.76 26.61±5.90 0.159 0.874 12.81±4.64 13.23±5.24 0.380 0.705 33.12±5.70 34.23±6.62 0.804 0.424 68.12±10.81 67.21±12.25 0.352 0.726

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)布的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-8]；②就診前半年內(nèi)存在各種心功能異常的癥狀和體征（如勞力性呼吸困難、心絞痛、不典型胸悶胸痛、端坐呼吸、足踝部水腫等）；③心電圖出現(xiàn)ST 段下移≥1 mm，持續(xù)時(shí)間＜20 min；④心臟彩超顯示左室舒張功能減退。本研究中以第①條為必要條件，②～④條中出現(xiàn)一項(xiàng)即可考慮糖尿病心肌病，納入本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：①使用可能影響心功能藥物（洋地黃類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑、利尿劑）等；②1 型糖尿病、酮癥、泌尿道感染等慢性感染、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全，應(yīng)激狀態(tài)及其他內(nèi)分泌代謝疾病、孕婦及有精神疾患者；③合并冠心病、先天性心臟病、高血壓性心臟病、瓣膜性心臟病、病毒性心肌炎、酒精性心肌病、原發(fā)性心肌病及其他繼發(fā)性心肌病等。

1.3 方法

對(duì)照組給予內(nèi)科基礎(chǔ)常規(guī)治療，包括控制血糖、常規(guī)抗血小板及調(diào)脂治療等。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（英國(guó)阿斯利康公司，產(chǎn)品批號(hào)：2104092），10 mg/次，1 次/d，早餐前口服，連續(xù)治療24 周。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的代謝指標(biāo)、心功能相關(guān)指標(biāo)，記錄主要心臟不良事件。

1.4.1 代謝指標(biāo) 比較兩組患者治療前后空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2 hour postprandial blood glucose，2 h PG）、糖化血紅蛋白（glyeosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL-C）的變化。

1.4.2 血壓指標(biāo) 比較兩組患者治療前后收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）的變化。

1.4.3 心臟功能相關(guān)指標(biāo) 比較兩組患者治療前后左室舒張末期容積指數(shù)（left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的變化。

1.4.4 心臟不良事件 記錄兩組患者治療過程中主要心臟不良事件，包括心絞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等，比較兩組患者的心臟不良事件總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后代謝指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的代謝指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FPG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后治療組的FPG、2 h PG、HbA1c 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而治療后兩組患者的TC、TG、LDL-C 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后代謝指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后代謝指標(biāo)的比較（±s）

注 FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白

組別FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治療組（n=40）治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=40）治療前治療后t 值P 值8.91±4.61 6.30±2.41 3.173 0.002 16.18±4.53 9.03±2.23 8.956＜0.001 8.61±4.36 6.11±2.78 3.058 0.003 5.39±1.86 4.16±1.78 3.022 0.003 2.41±0.70 1.81±0.57 4.204＜0.001 2.18±0.77 1.50±0.82 3.823＜0.001 t 干預(yù)前組間比較值P 干預(yù)前組間比較值t 干預(yù)后組間比較值P 干預(yù)后組間比較值9.05±3.23 7.49±2.21 2.521 0.014 0.157 0.875 2.302 0.024 15.92±4.83 10.95±5.64 4.233＜0.001 0.248 0.805 2.002 0.049 9.35±3.89 7.62±3.84 2.002 0.049 0.801 0.426 2.014 0.047 5.41±2.47 4.42±1.78 2.057 0.043 0.041 0.967 0.653 0.516 2.36±0.70 1.91±0.42 3.486 0.001 0.319 0.750 0.893 0.374 2.24±0.84 1.62±0.63 3.734＜0.001 0.333 0.704 0.734 0.456

2.2 兩組患者治療前后血壓的比較

治療前，兩組患者的血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的SBP、DBP 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，治療組的SBP、DBP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.3 兩組患者治療前后心功能的比較

治療前，兩組患者的各心功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者的LVEDVI、LVEF 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而對(duì)照組治療后的LVEDVI、LVEF 與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組的LVEDVI、LVEF 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血壓的比較（mmHg，±s）

表3 兩組患者治療前后血壓的比較（mmHg，±s）

注 SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；1 mmHg=0.133 kPa

組別SBP治療前治療后t 值P 值DBP治療前治療后t 值P 值治療組（n=40）對(duì)照組（n=40）t 值P 值151.26±25.53 149.42±23.80 0.333 0.740 124.14±20.45 135.19±24.58 2.186 0.032 5.244 2.630＜0.001 0.010 87.94±23.92 90.46±25.35 0.457 0.649 72.33±17.07 80.12±16.89 2.052 0.044 3.360 2.147 0.001 0.035

2.4 兩組患者主要不良心臟事件總發(fā)生率的比較

兩組患者均未發(fā)生心肌梗死，治療組的主要不良心臟事件總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后心功能的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后心功能的比較（±s）

注 LVEDVI：左室舒張末期容積指數(shù)；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

組別LVEDVI（ml/m2）治療前治療后t 值P 值LVEF（%）治療前治療后t 值P 值治療組（n=40）對(duì)照組（n=40）t 值P 值36.89±5.77 37.45±5.44 0.184 0.859 44.82±6.11 36.41±6.23 5.118＜0.001 5.968 0.795＜0.001 0.429 47.07±8.36 46.97±7.43 0.447 0.656 54.12±7.60 47.12±8.99 6.095＜0.001 3.946 0.081＜0.001 0.935

表5 兩組患者主要不良心臟事件總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

糖尿病心肌病是區(qū)別于高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等糖尿病并發(fā)癥的特異性心肌病變，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及心肌細(xì)胞代謝紊亂導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、冠狀動(dòng)脈微血管病變、心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷、心肌間質(zhì)纖維化、心臟自主神經(jīng)病變等多個(gè)環(huán)節(jié)[9]。上述多種因素導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，其主要病理改變?yōu)樾募〖?xì)胞肥厚、變性、廣泛灶性壞死及纖維化，心肌順應(yīng)性降低，導(dǎo)致心室舒張功能不全，逐步進(jìn)展為收縮功能不全，進(jìn)而出現(xiàn)心力衰竭、心律失常、心源性休克甚至猝死，是糖尿病慢性并發(fā)癥中導(dǎo)致死亡的主要病因之一[10]。

達(dá)格列凈為SGLT2 抑制劑之一，可選擇性地阻斷SGLT2，減少近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加葡萄糖從尿液中的排泄，使血糖降低，目前已廣泛應(yīng)用糖尿病的治療[11-12]。Bailey 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈5 ～10 mg 治療24 周可使HbA1c 下降0.70%～0.84%，且該療效可持續(xù)2年。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組的FPG、2 h PG、HbA1C 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示達(dá)格列凈具有良好的降糖效果。另外，由于SGLT2 的抑制有獨(dú)特的滲透性利尿及促進(jìn)尿鈉排泄的作用機(jī)制，具備了其他降糖藥所沒有的降壓作用[14-15]。Vasilakou 等[16]對(duì)達(dá)格列凈影響血壓的相關(guān)研究進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示應(yīng)用達(dá)格列凈后患者收縮壓和舒張壓的平均下降幅度分別為3.77 mmHg 和1.75 mmHg。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病心肌病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用達(dá)格列凈治療，治療組的SBP、DBP 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與國(guó)外的研究一致。

Dziuba 等[17]利用1998—2008年美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中的3 萬(wàn)名用戶相關(guān)資料建立了一個(gè)阿基米德模型來(lái)模擬2型糖尿病，該模型預(yù)估使用達(dá)格列凈治療的患者與常規(guī)治療相比，腦卒中、心肌梗死、心血管病死亡和全因死亡的相對(duì)降低率分別為9.1%、13.8%、9.6%和5.0%，經(jīng)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這些結(jié)果主要與達(dá)格列凈降糖、降壓、降低尿酸等作用相關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[18-20]，達(dá)格列凈還有改善血管內(nèi)皮功能障礙、降低主動(dòng)脈硬化和腎動(dòng)脈阻力指數(shù)的作用?；诖?，本研究進(jìn)一步展開了達(dá)格列凈對(duì)于2型糖尿病心肌病患者的心功能影響的研究。結(jié)果顯示，治療后，治療組的LVEDVI、LVEF 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。后期會(huì)進(jìn)一步開展達(dá)格列凈治療糖尿病心肌病的主要機(jī)制的研究，并延伸觀察達(dá)格列凈是否對(duì)2型糖尿病合并腦血管疾病患者有治療效果。本

研究結(jié)果還顯示，治療組的主要不良心臟事件總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示達(dá)格列凈的安全性較高，可減少心臟不良事件的發(fā)生。

綜上所述，在2型糖尿病心肌病的傳統(tǒng)治療中應(yīng)用常規(guī)劑量的達(dá)格列凈，能夠有效改善患者的血糖、血壓等代謝指標(biāo)，并改善患者的心臟功能，臨床治療效果顯著，且主要心臟不良事件發(fā)生率低，值得推廣應(yīng)用。