高利琴,趙林芳,楊方英,孫晶晶,華榮譽(yù),吳紅娟,王慧勤,顧玉炎,周 萍,畢丹鳳
1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院,浙江杭州 310016;2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,浙江杭州 310022
經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter,PICC)是目前肺癌患者最為常用的中心靜脈導(dǎo)管之一。PICC相關(guān)性靜脈血栓(PICC-related venous thrombosis,PICC-RVT)是指PICC置管后,由于穿刺或?qū)Ч苤苯訐p傷血管內(nèi)膜、患者自身狀態(tài)等因素使PICC所在的血管內(nèi)壁及導(dǎo)管附壁形成血凝塊的過(guò)程[1],主要包括癥狀性血栓與非癥狀性血栓。癥狀性PICC-RVT在肺癌患者中的發(fā)生率較其他部位惡性腫瘤高,為3.4%~7.8%,嚴(yán)重的深靜脈血栓可導(dǎo)致患者死亡[2-4]。近些年,血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型逐漸被研究者關(guān)注,通過(guò)血栓風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行針對(duì)性的藥物預(yù)防性抗凝是首選的解決方法之一。國(guó)內(nèi)外也創(chuàng)建了PICC-RVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,但并未被廣泛應(yīng)用,可能是因?yàn)閲?guó)外的研究應(yīng)用于國(guó)內(nèi)存在種族差異,國(guó)內(nèi)研究的樣本量偏小,且研究對(duì)象以無(wú)癥狀性血栓患者為主,缺乏特異性指標(biāo)[5]。本研究旨在構(gòu)建肺癌患者PICC-RVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,以期為臨床醫(yī)護(hù)人員選擇合適的靜脈通路,有針對(duì)地進(jìn)行預(yù)防性抗凝提供借鑒與支持。
本研究將發(fā)生癥狀性PICC-RVT或拔管作為結(jié)局指標(biāo),調(diào)查中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2016年1月至2019年12月置入PICC的肺癌患者共5 091例,其中103例患者發(fā)生癥狀性PICC-RVT,4 988例患者拔管前未發(fā)生癥狀性血栓,血栓發(fā)生率為2.02%。納入標(biāo)準(zhǔn):病理診斷為肺癌;置管前有近一個(gè)月內(nèi)的胸部增強(qiáng)CT檢查;置管前有相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):心房顫動(dòng);伴有慢性阻塞性肺氣腫;同時(shí)有其他中心靜脈導(dǎo)管或起搏器;留置導(dǎo)管期間預(yù)防性抗凝。本研究共37個(gè)自變量,按照最小樣本量應(yīng)為自變量數(shù)的5~10倍,最小隨訪樣本量約為185~370例,考慮到樣本流失率再擴(kuò)大20%??紤]到模型的有效性,樣本量增至約1 000例。血栓癥狀和(或)體征:血管B超診斷為血栓形成,血栓部位包括上肢靜脈、頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈、無(wú)名靜脈。按照發(fā)生血栓例數(shù)比非血栓例數(shù)為1∶9的比例根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法從未發(fā)生血栓的4 988例患者中抽取927例患者,最終共納入1 030例研究對(duì)象,血栓組103例,非血栓組927例。本研究經(jīng)中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并獲實(shí)施批準(zhǔn),審批號(hào):IRB-2015-232號(hào)(科)。
1.2.1研究工具
危險(xiǎn)因素調(diào)查表采用指標(biāo)體系構(gòu)建法,基于文獻(xiàn)回顧結(jié)合小組討論產(chǎn)生首輪調(diào)查問(wèn)卷,通過(guò)3輪德?tīng)柗茖?zhuān)家咨詢形成終稿。危險(xiǎn)因素調(diào)查表包括一級(jí)指標(biāo):患者因素、導(dǎo)管因素、治療相關(guān)因素;二級(jí)指標(biāo):患者基本情況、營(yíng)養(yǎng)狀況、原發(fā)腫瘤部位、基礎(chǔ)疾病、既往治療史(或留置導(dǎo)管期間的伴隨治療)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、活動(dòng)因素、導(dǎo)管材料因素、導(dǎo)管留置時(shí)間、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、置管因素、維護(hù)因素、靜脈輸注藥物、非靜脈輸注藥物;三級(jí)指標(biāo):年齡、性別等。
1.2.2數(shù)據(jù)收集與質(zhì)量控制
由放射科主治醫(yī)生通過(guò)胸部增強(qiáng)CT結(jié)果判斷導(dǎo)管行走的鎖骨下靜脈、無(wú)名靜脈及上腔靜脈受腫瘤壓迫的程度。上腔靜脈受腫瘤壓迫標(biāo)準(zhǔn):無(wú)受壓;輕度受壓,腫塊一側(cè)推壓靜脈導(dǎo)致靜脈壓扁變形,受壓程度<1/2截面積,受壓長(zhǎng)度<2 cm;中度受壓,腫塊一側(cè)推壓靜脈,靜脈變形,或腫塊半包圍推擠靜脈,受壓程度1/2~2/3截面積,受壓長(zhǎng)度2~4 cm;重度受壓,受壓程度2/3以上截面積,腫瘤全包圍靜脈引起靜脈皺縮樣改變或靜脈壓扁呈月牙形,受壓長(zhǎng)度>4 cm,直至靜脈完全閉塞,側(cè)枝循環(huán)形成。無(wú)名靜脈與鎖骨下靜脈受壓的程度判別:無(wú)受壓;輕度受壓,受壓部位靜脈直徑在5~6 mm左右;中度受壓,受壓部位靜脈直徑在3~4 mm左右;重度阻塞,靜脈直徑<3 mm。其他數(shù)據(jù)由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員收集。采用統(tǒng)一的調(diào)查表與判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入,危險(xiǎn)因素調(diào)查表中多數(shù)數(shù)據(jù)由PICC置管記錄、并發(fā)癥記錄、電子病歷系統(tǒng)中導(dǎo)入,再由另一位調(diào)查員根據(jù)電子病歷系統(tǒng)中的護(hù)理記錄與血管B超等結(jié)果進(jìn)行核實(shí)。由于患者的病情與血液指標(biāo)會(huì)隨著治療而變化,因此,血栓組的危險(xiǎn)因素指標(biāo)收集分為置管前與血栓發(fā)生時(shí)兩部分。置管前收集非動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)以及低密度脂蛋白膽固醇、D-二聚體;動(dòng)態(tài)指標(biāo)如同時(shí)伴有其他導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、導(dǎo)管繼發(fā)性異位、導(dǎo)管所在中心靜脈受壓、Barthel指數(shù)以血栓發(fā)生時(shí)的指標(biāo)為準(zhǔn)。
1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn),以例(%)描述。結(jié)合既往研究結(jié)果與臨床實(shí)際情況,將P<0.1的自變量(共13個(gè)自變量)納入二元Logistic回歸分析。逐步向前似然比法篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素,最終納入10個(gè)預(yù)后參數(shù),使用R軟件進(jìn)一步構(gòu)建列線圖,經(jīng)過(guò)500次自助重復(fù)抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,繪制ROC曲線評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度,繪制校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)模型的校準(zhǔn)度。
本研究共計(jì)納入研究對(duì)象1 030例。其中男779例,女251例;右側(cè)PICC置管626例,左側(cè)PICC置管404例;腺癌407例,鱗癌344例,小細(xì)胞肺癌194例,其他病理類(lèi)型85例。103例血栓組患者年齡41~80歲,平均(61.64±8.35)歲;927例非血栓組患者年齡23~85歲,平均(61.11±8.81)歲。血栓組Barthel指數(shù)90(88.00±14.45)分,非血栓組Barthel指數(shù)95(93.55±8.37)分;血栓組患者血栓發(fā)生平均時(shí)間為置管后47 d,中位時(shí)間22 d;非血栓組患者導(dǎo)管留置平均時(shí)間93 d,中位時(shí)間87 d。
本研究單因素分析結(jié)果顯示:性別、年齡、病理類(lèi)型、體質(zhì)量指數(shù)、血型、置管前一個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)史、置管前一個(gè)月內(nèi)有刺激性藥物輸入史、高血壓史、酗酒史、置管側(cè)、導(dǎo)管材質(zhì)、導(dǎo)管/穿刺血管直徑比、穿刺次數(shù)、導(dǎo)管尖端位置、置管時(shí)有異位調(diào)整、置管護(hù)士資質(zhì)、經(jīng)導(dǎo)管輸入化療藥、經(jīng)導(dǎo)管輸血、經(jīng)導(dǎo)管輸注靜脈高營(yíng)養(yǎng)、血小板計(jì)數(shù)、甘油三酯指標(biāo)、高密度脂蛋白膽固醇指標(biāo)、血纖維蛋白原指標(biāo)、中心靜脈置管史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的自變量(糖尿病病史、伴有其他導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥除外)見(jiàn)表1。
表1 PICC相關(guān)性靜脈血栓單因素分析
表1(續(xù))
將單因素分析中P<0.1的因素作為自變量(自變量賦值見(jiàn)表2),以患者是否發(fā)生血栓作為因變量(未發(fā)生血栓=0,發(fā)生血栓=1),進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果表明:PICC置管史、送管次數(shù)≥2次、伴有其他導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、低密度脂蛋白膽固醇高、繼發(fā)性導(dǎo)管異位、腫瘤臨床分期Ⅳ期、導(dǎo)管所在靜脈受壓、吸煙史、D-二聚體指標(biāo)升高、Barthel指數(shù)<80分是肺癌患者發(fā)生PICC-RVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表3。
表2 自變量賦值表
表3 二元Logistic回歸分析結(jié)果
將篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入R軟件(版本號(hào)3.4.3)構(gòu)建列線圖模型,風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)全模型的ROC曲線下面積(AUC)為0.794(95%CI:0.744~0.845),特異度0.825,敏感度0.643,準(zhǔn)確度0.808,陽(yáng)性似然比3.679,陰性似然比0.433。模型采用Bootstrap經(jīng)500次自助重抽樣,驗(yàn)證集模型AUC 0.795(95%CI:0.745~0.845)。肺癌PICC-RVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC曲線見(jiàn)圖1(a),肺癌PICC-RVT校準(zhǔn)曲線見(jiàn)圖1(b)。肺癌PICC-RVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型及舉例見(jiàn)圖2,假設(shè)1例肺癌患者臨床分期為Ⅳ期,Barthel指數(shù)<80分,置管前D-二聚體指標(biāo)>232 ng/mL,上腔靜脈中度受壓,風(fēng)險(xiǎn)總分為20+44+23+50=137分,對(duì)應(yīng)的血栓風(fēng)險(xiǎn)概率為58%,在選擇中心靜脈導(dǎo)管時(shí)避免選擇PICC,規(guī)避PICC-RVT的風(fēng)險(xiǎn)。
圖1 肺癌PICC-RVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC曲線及校準(zhǔn)曲線
本模型通過(guò)Bootstrap 法重復(fù)采樣500次進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,通過(guò)AUC來(lái)分析模型的區(qū)分度,AUC在0.6以下為低區(qū)分度,0.6~0.75為中區(qū)分度,0.75以上為高區(qū)分度,全模型與驗(yàn)證集模型AUC>0.75,表明本預(yù)測(cè)模型具有高區(qū)分度。圖2校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)值與實(shí)際值之間差別小,說(shuō)明模型具有較好的擬合度。
圖2 肺癌PICC-RVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型及舉例
根據(jù)Virchow血栓形成理論,血流瘀滯、血管內(nèi)膜受損、血液高凝狀態(tài)是血栓形成三大要素[6]。PICC-RVT作為血栓的一種特殊類(lèi)型,血栓的形成與導(dǎo)管密切相關(guān),同時(shí)與患者自身狀況有關(guān),本研究發(fā)現(xiàn)的PICC-RVT獨(dú)立危險(xiǎn)因素按照Virchow理論歸納如下。
3.2.1血流瘀滯
本研究發(fā)現(xiàn)的主要與血流瘀滯有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素:導(dǎo)管所在中心靜脈受壓(按照輕、中、重度的程度OR值分別為2.478、5.777、5.471),繼發(fā)性導(dǎo)管異位(OR=30.224),Barthel指數(shù)<80分(OR=5.882)。當(dāng)PICC所在的上腔靜脈、無(wú)名靜脈、鎖骨下靜脈受到輕、中、重度壓迫時(shí)血栓發(fā)生率增加,對(duì)應(yīng)的列線圖分值為24分、50分、47分。肺癌較其他部位的惡性腫瘤更容易出現(xiàn)上腔靜脈壓迫綜合征(superior vena cava syndrome,SVCS),腫瘤壓迫上述靜脈會(huì)導(dǎo)致血流瘀滯,此時(shí)如果存在PICC,更容易導(dǎo)致血栓的發(fā)生,腫瘤甚至可以直接侵襲血管,發(fā)生自發(fā)性血栓,因此SVCS為PICC的禁忌證,但更多肺癌患者雖上腔靜脈受壓但癥狀、體征隱匿,置管前僅憑癥狀、體征觀察法較難評(píng)估到問(wèn)題,置管后會(huì)導(dǎo)致血栓的發(fā)生[7]。此外,當(dāng)PICC所在中心靜脈重度受壓時(shí),導(dǎo)管所在靜脈血流瘀滯或者血液逆流,帶管期間有可能發(fā)生繼發(fā)性導(dǎo)管異位。繼發(fā)性導(dǎo)管異位或?qū)Ч芷剖侵窹ICC置管成功后,首次X線攝片檢查導(dǎo)管頭端在上腔靜脈,但留置期間導(dǎo)管頭端移行至上腔靜脈以外的位置或?qū)Ч茉陟o脈內(nèi)打圈、打結(jié)、反折等現(xiàn)象。當(dāng)PICC導(dǎo)管尖端不在上腔靜脈內(nèi),其所在靜脈血流量不如上腔靜脈,或由于打圈、反折的導(dǎo)管使血流不暢,可導(dǎo)致血栓的發(fā)生[8]。仇曉霞等[9]研究顯示,PICC繼發(fā)性導(dǎo)管異位導(dǎo)致深靜脈血栓發(fā)生率高達(dá)42.86%。相比其他部位的惡性腫瘤,肺癌患者更容易出現(xiàn)因咳嗽等引起胸腔內(nèi)壓力改變的情況,從而增加繼發(fā)性導(dǎo)管異位的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示,繼發(fā)性導(dǎo)管異位引起血栓風(fēng)險(xiǎn)增高,對(duì)應(yīng)列線圖得分100分,居各類(lèi)危險(xiǎn)因素之首。本研究多因素分析結(jié)果中靜脈重度受壓OR值反而減小,可能與重度受壓患者中繼發(fā)性導(dǎo)管異位比例增高,以及此類(lèi)患者中送管次數(shù)≥2次有關(guān)。同時(shí),本研究發(fā)現(xiàn)血栓組Barthel指數(shù)明顯低于非血栓組,Barthel指數(shù)<80分為血栓危險(xiǎn)因素,Barthel指數(shù)<80分的患者血栓風(fēng)險(xiǎn)OR值為5.822,列線圖分值44分。Barthel指數(shù)低的患者日常生活需要更多的家屬幫助,臥床時(shí)間增加,降低了血流速度,增加血栓的發(fā)生率,與Seeley等[10]的PICC血栓風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果中臥床不起的患者血栓風(fēng)險(xiǎn)高相一致。
3.2.2血液的高凝狀態(tài)
本研究發(fā)現(xiàn)的主要與血液高凝有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素:Ⅳ期肺癌,D-二聚體指標(biāo)高,低密度脂蛋白膽固醇高。本研究多因素分析結(jié)果顯示,Ⅳ期肺癌患者的血栓發(fā)生率較Ⅰ~Ⅱ期患者高(OR=2.046),對(duì)應(yīng)列線圖評(píng)分20分,Ⅲ期的肺癌患者與Ⅰ~Ⅱ期肺癌患者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.598)。在密西根PICC血栓評(píng)分中活動(dòng)性癌癥評(píng)分高達(dá)3分(≥4分為高危)[11],也與COMPASS-CAT模型[12]、王有福等[13]的研究結(jié)果相似。Ⅳ期的惡性腫瘤當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后,與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等相互作用,釋放促凝物質(zhì)、黏蛋白、組織因子等破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞,從而引起纖維蛋白原升高和凝血因子的激活,導(dǎo)致了患者的高凝狀態(tài)[14]。D-二聚體是纖維蛋白在溶解過(guò)程中的降解產(chǎn)物,是反映機(jī)體凝血后繼發(fā)纖維蛋白溶解狀態(tài)的一個(gè)敏感而又特異的指標(biāo),可作為預(yù)測(cè)血栓形成的重要指標(biāo)[15]。本研究結(jié)果顯示,D-二聚體指標(biāo)高于正常值的肺癌患者血栓發(fā)生率較高(OR=2.185),對(duì)應(yīng)列線圖分值23分,與蒿若楠[16]、陳江瓊等[17]的研究結(jié)果相似。低密度脂蛋白膽固醇是在血漿中由極低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)變而來(lái),其合成部位主要在血管內(nèi),高濃度低密度脂蛋白膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素,與心肌梗死和血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)[18]。在本研究的多因素分析中,低密度脂蛋白膽固醇升高也是PICC-RVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.973),這與王衛(wèi)等[19]、楊方英等[20]的研究結(jié)果相似。
3.2.3血管內(nèi)膜的破壞
本研究結(jié)果中主要與血管內(nèi)膜破壞相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素:有吸煙史的肺癌患者PICC-RVT風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有吸煙史的患者高(OR=1.859),送管次數(shù)≥2次比送管一次成功的患者高(OR=2.326);有PICC置管史比首次置管的患者高(OR=2.527);伴有其他導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥較未發(fā)生并發(fā)癥的患者高(OR=2.076)。吸煙能直接破壞血管內(nèi)皮,并通過(guò)影響血小板體積和膜流動(dòng)性從而對(duì)血栓的形成有顯著的促進(jìn)作用[21]。吸煙可作為預(yù)測(cè)血栓性疾病的危險(xiǎn)因子之一,該結(jié)果與王瑞麗[22]的研究結(jié)果相似。置管過(guò)程中多次送管會(huì)導(dǎo)致靜脈內(nèi)膜受損,該結(jié)果與華榮譽(yù)等[23]的研究結(jié)果相似。PICC置管后的無(wú)癥狀性血栓高達(dá)35%~79%,再次置管會(huì)損傷原有損傷的靜脈,導(dǎo)致血栓的形成[24]。本研究除繼發(fā)性導(dǎo)管異位以外的導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥包括皮炎、置管口局部感染、導(dǎo)管相關(guān)血流感染、堵管。皮炎患者由于皮膚屏障的破壞,容易導(dǎo)致感染,PICC-RVT與感染互為因果,互相促進(jìn),尤其在化膿性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌感染的患者中,血栓風(fēng)險(xiǎn)率更高。本研究發(fā)現(xiàn)伴有導(dǎo)管并發(fā)癥的患者血栓發(fā)生率高,與楊方英等[25]研究結(jié)果相似。堵管本身與導(dǎo)管尖端位置的改變密切相關(guān),而導(dǎo)管尖端位置不在上腔靜脈時(shí),已被證實(shí)與血栓發(fā)生關(guān)系密切[26]。
本研究整體血栓發(fā)生率為2.02%,較其他文獻(xiàn)報(bào)道的低,分析可能因?yàn)楸狙芯恐兄霉懿捎眉蠵ICC穿刺,在靜脈、導(dǎo)管、置管方式的選擇上已應(yīng)用了目前最佳證據(jù),極少選擇頭靜脈,采用單腔導(dǎo)管,B超引導(dǎo)改良塞丁格技術(shù)下上臂置管已經(jīng)達(dá)到100%,將尖端未進(jìn)入上腔靜脈的導(dǎo)管一律只做中線導(dǎo)管使用。穿刺一次成功與穿刺2次以上的患者血栓風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與細(xì)針穿刺的損傷降低有關(guān)。蒿若楠[16]、陳江瓊等[17]研究結(jié)果認(rèn)為糖尿病可增加腫瘤化療患者PICC-RVT的形成。本研究將糖尿病病史納入多因素分析中,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖尿病可以引起血管的病變,還會(huì)降低抵抗力,并發(fā)穿刺點(diǎn)感染乃至血流感染,本研究中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與納入的糖尿病患者數(shù)據(jù)較少有關(guān)。
本研究發(fā)現(xiàn)了PICC-RVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的兩個(gè)新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素:導(dǎo)管所在中心靜脈受壓和繼發(fā)性導(dǎo)管異位。通過(guò)多學(xué)科合作,借助于增強(qiáng)CT對(duì)導(dǎo)管所在靜脈受壓程度進(jìn)行分級(jí),建立了與PICC相關(guān)的靜脈受壓程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),相比于現(xiàn)有中心靜脈狹窄的William Standford分級(jí)[27],后者僅適用于評(píng)估上腔靜脈支架植入的適應(yīng)證,前者對(duì)于肺癌PICC置管前評(píng)估具有重要的意義。同時(shí),回顧資料時(shí),靜脈受壓分級(jí)與血栓統(tǒng)計(jì)由不同的人員進(jìn)行,避免了偏倚的發(fā)生。本研究的局限性在于未進(jìn)行模型的外部驗(yàn)證,需要今后進(jìn)一步的研究予以完善。