達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的效果和安全性

田 睿 賁呂紅

廣東省東莞東華醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東東莞 523110

我國(guó)糖尿病患病率逐年增加且日趨年輕化，18歲及以上人群患病率達(dá)11.2%[1]，其中2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）約占糖尿病人群的90%以上，威脅著人類健康和生活質(zhì)量。我國(guó)的糖尿病管理仍存在著巨大挑戰(zhàn)，T2DM 的發(fā)展形勢(shì)非常嚴(yán)峻，防治任務(wù)更加艱巨，如果早期不采取合理的干預(yù)措施，未來(lái)糖尿病及其并發(fā)癥將會(huì)給患者、家屬、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的發(fā)展造成重大的影響和負(fù)擔(dān)。相對(duì)于傳統(tǒng)的階梯治療方案而言，早期聯(lián)合治療可使T2DM 患者的血糖得到有效控制，一定程度保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能而預(yù)防和延緩糖尿病的大血管病變、微血管病變、神經(jīng)病變等、從而提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命?？诜堤撬幬铮╫ral antidiabetic drugs，OAD）二聯(lián)治療是臨床上常用的T2DM 血糖管理方案[2]。適時(shí)起始合理的OAD聯(lián)合治療方案，提高患者安全達(dá)標(biāo)率，有助于減少糖尿病相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。二甲雙胍是全球范圍內(nèi)公認(rèn)的一線降糖藥物[3-5]，近年來(lái)，鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodium glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2i）等新型降糖藥物的上市為聯(lián)合治療提供了更多選擇，達(dá)格列凈作為SGLT-2i[6]，受到內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科、心血管內(nèi)科等多學(xué)科越來(lái)越多地關(guān)注。本研究探討達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的二聯(lián)方案治療T2DM 的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2020年8月東莞東華醫(yī)院治療的105 例初診T2DM 患者作為研究對(duì)象，其中男55 例，女50 例；年齡31～68 歲，平均（45.3±5.4）歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）（25.9±3.1）kg/m2。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組法將其分為達(dá)格列凈組（27 例）、沙格列汀組（26 例）、阿卡波糖組（27 例）、格列美脲組（25例）。達(dá)格列凈組中，男15 例，女12 例；平均年齡（45.6±4.8）歲。沙格列汀組中，男13 例，女13 例；平均年齡（45.2±5.7）歲。阿卡波糖組中，男14 例，女13 例；平均年齡（45.0±5.1）歲。格列美脲組中，男13 例，女12 例；平均年齡（43.0±4.9）歲。四組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者自愿參加本研究；②患者年齡18～70 歲，性別不限；③根據(jù)《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017版）》經(jīng)醫(yī)生診斷為T(mén)2DM[7]；④既往未予任何降糖藥物或胰島素治療；⑤糖化血紅蛋白7.5%～9%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的糖尿病急性并發(fā)癥，包括糖尿病酮癥酸中毒和高滲高血糖綜合征者；②合并嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥者；③合并明確心腦血管疾病者；④合并嚴(yán)重高血壓者；⑤合并肝腎功能不全[血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限或有嚴(yán)重的肝功能不全；依據(jù)簡(jiǎn)化公式計(jì)算的腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 ml/（min·1.73 m2）]者；⑥合并反復(fù)泌尿系感染者；⑦近期曾服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物者；⑧對(duì)試驗(yàn)藥品過(guò)敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意本研究。

1.2 方法

患者均接受飲食+運(yùn)動(dòng)+血糖監(jiān)測(cè)指導(dǎo)，培養(yǎng)患者自我血糖、血壓監(jiān)測(cè)及不良事件鑒別能力，并做好記錄，劑量逐漸調(diào)整穩(wěn)定后，觀察治療時(shí)間為12 周。所有患者均服用鹽酸二甲雙胍片（澳大利亞艾華大藥廠；生產(chǎn)批號(hào)：8078737；規(guī)格：0.5 g×30 片）；用法用量：0.5 g/次，3 次/d，餐前服用。達(dá)格列凈組患者聯(lián)合采用達(dá)格列凈片（阿斯利康制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：2002156；規(guī)格：10 mg×14 片），用法用量：10 mg/次，1次/d，早餐前口服。沙格列汀組患者聯(lián)合采用沙格列汀片（阿斯利康制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：2003176；規(guī)格：5 mg×7 片），用法用量：5 mg/次，1 次/d，早餐前口服。阿卡波糖組患者聯(lián)合采用阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：BJ50526；規(guī)格：50 mg×30片），用法用量：50 mg/次，3 次/d，3 餐前口服。格列美脲組患者聯(lián)合采用格列美脲片（賽諾菲制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：ABJB027；規(guī)格：2 mg×15 片），用法用量：2 mg/次，1 次/d，早餐前口服。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較四組患者治療前后的體重指數(shù)（body mass index，BMI）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（post-prandial glucosese，PBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（islet beta cell function index，HOMA-β）、尿酸（serum uric acid，SUA）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransfease，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平及不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、泌尿系感染、低血糖、過(guò)敏反應(yīng)）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者治療前后一般資料及生化指標(biāo)的比較

治療前，四組患者的BMI、SBP、DBP、FPG、PBG、HbA1c、SUA、SCr、TC、TG、ALT、AST 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，四組患者的FPG、PBG、HbA1c、HOMA-β 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，各組BMI、FPG、HbA1c、SUA 整體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，達(dá)格列凈組患者的BMI、SBP、TC、TG、SUA 均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，達(dá)格列凈組患者的FPG、HbA1c、HOMA-β、BMI、SBP、TG、SUA 低于沙格列汀組、阿卡波糖、格列美脲組（P＜0.05）（表1）。

表1 四組患者治療前后一般資料及生化指標(biāo)比較（±s）

表1 四組患者治療前后一般資料及生化指標(biāo)比較（±s）

注 與同組治療前比較，aP＜0.05；與沙格列汀組同期比較，bP＜0.05；與阿卡波糖組同期比較，cP＜0.05；與格列美脲組同期比較，dP＜0.05；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；FPG：空腹血糖；PBG：餐后2 小時(shí)血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；HOMA-β：胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)；SUA：尿酸；SCr：血肌酐；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；1 mmHg=0.133 kPa

組別BMI（kg/m2）FPG（mmol/L）PBG（mmol/L）HbA1c（%）HOMA-βALT（U/L）ALT（U/L）達(dá)格列凈組治療前治療后沙格列汀組治療前治療后阿卡波糖組治療前治療后格列美脲組治療前治療后26.0±2.4 24.1±2.0abcd 9.8±3.7 6.0±2.8abcd 14.9±4.2 9.1±2.6a 8.7±0.7 6.8±0.3abcd 15.2±5.6 21.9±6.1abcd 21.8±4.2 20.5±5.1 23.4±6.0 24.1±5.8 25.9±2.4 25.7±2.6 9.7±3.9 6.9±2.5a 15.1±3.7 9.7±2.9a 8.8±0.5 7.2±0.6a 15.9±4.3 19.5±5.1a 20.7±4.4 19.9±3.7 24.3±4.4 25.7±6.2 25.9±2.7 25.3±2.1 9.8±3.2 6.8±2.4a 15.2±3.9 9.6±2.4a 8.7±0.8 7.1±0.8a 16.1±5.4 19.8±4.5a 21.1±2.8 19.5±3.5 25.3±4.7 27.0±5.6 25.5±3.4 25.6±2.9 9.4±4.1 6.2±3.6a 14.4±3.6 9.0±2.8a 8.9±0.9 7.0±0.4a 16.3±4.7 18.2±4.0a 23.4±2.9 19.2±4.5 25.9±3.9 27.0±6.0組別Cr（mmol/L）SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）SUA（μmol/L）達(dá)格列凈組治療前治療后沙格列汀組治療前治療后阿卡波糖組治療前治療后格列美脲組治療前治療后53.2±4.7 52.5±5.4 142.8±8.8 136.3±7.1abcd 81.8±2.3 79.0±1.2 5.7±1.3 5.2±0.8a 3.7±0.9 2.3±0.8abcd 412.2±10.6 378.0±13.8abcd 49.6±6.6 50.4±5.2 142.7±9.0 140.0±8.4 82.3±1.9 81.4±2.5 5.6±1.0 5.3±0.9 3.6±0.7 3.1±0.8 410.3±16.1 400.8±15.4 50.1±6.4 50.4±7.8 143.4±8.2 141.1±7.9 82.2±1.7 81.4±2.5 5.5±0.9 5.2±0.7 3.6±0.6 3.0±0.9 413.1±13.9 402.4±15.8 50.7±5.6 50.9±7.2 144.5±8.4 141.7±6.5 82.5±1.9 81.2±2.7 5.4±1.1 5.3±0.9 3.8±0.9 3.2±1.0 419.8±14.1 401.9±16.0

2.2 四組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

治療期間，四組均未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。達(dá)格列凈組、沙格列汀組、格列美脲組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于阿卡波糖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；達(dá)格列凈組、沙格列汀組、格列美脲組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 四組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較（例）

3 討論

隨著我國(guó)人民生活方式的改變和人口老齡化，T2DM 的患病率呈逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，作為一種漸進(jìn)性累及多系統(tǒng)的疾病，其發(fā)展形勢(shì)非常嚴(yán)峻，防治任務(wù)更加艱巨。而二甲雙胍在我國(guó)已有30 余年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，是目前應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥物，為我國(guó)治療糖尿病的核心藥物[3]，具有良好的單藥/聯(lián)合治療療效和安全性證據(jù)，早期聯(lián)合二甲雙胍干預(yù)治療，使T2DM 患者的血糖早期得到效控制，可以明顯改善預(yù)后。近年來(lái)，SGLT-2i 等新型降糖藥物的上市為聯(lián)合治療提供了更多選擇。

本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于傳統(tǒng)的二聯(lián)口服降糖方案，如二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀或聯(lián)合阿卡波糖或聯(lián)合格列美脲而言，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的二聯(lián)治療方案，可明顯降低初診T2DM 患者的FPG、PBG、HbA1c，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可能與其獨(dú)特的降糖機(jī)制有關(guān)，達(dá)格列凈是一種高度選擇性的SGLT-2i[6，8-9]，通過(guò)選擇性抑制SGLT-2 在腎近端小管中的活性，顯著減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收并促進(jìn)尿葡萄糖的排泄，每天可使70～80 g 葡萄糖從尿液中排泄，從而達(dá)到降低血糖的目的。達(dá)格列凈獨(dú)特的降糖機(jī)制，其效應(yīng)不依賴于胰島素的分泌和作用，亦不依賴于進(jìn)餐與否，因此，其療效不會(huì)因?yàn)橐葝uβ 細(xì)胞功能衰竭、進(jìn)餐種類等而出現(xiàn)繼發(fā)性失效，給患者治療方案的選擇帶來(lái)了新的曙光。

本研究結(jié)果還顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍在明顯降糖的同時(shí)，治療后患者的BMI、SBP、TC、TG、SUA均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與國(guó)內(nèi)外研究一致[9-14]，可能是其排糖的同時(shí)，引起滲透性利尿、熱量流失有關(guān)。研究證實(shí)，SGLT-2i 具有藥理多效性，可使多項(xiàng)血清標(biāo)志物和臨床測(cè)量值發(fā)生有利改變，具有明確的超越降糖的心腎保護(hù)作用[15-18]，改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，獲得歐美糖尿病指南和心衰指南的強(qiáng)烈推薦[8，19-20]。

綜上所述，達(dá)格列凈作為一種新型降糖藥物，降低血糖水平顯著，對(duì)減輕體重、降低血壓、降低SUA有一定的幫助，成為控制血糖、延緩糖尿病進(jìn)展、減少并發(fā)癥的有效治療手段。對(duì)新診斷T2DM 患者應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的新型二聯(lián)口服降糖方案，其低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低、不良反應(yīng)較少、安全性較高、性價(jià)比高，是目前更優(yōu)的二聯(lián)治療方案，尤其適用于同時(shí)伴有高血壓、高血脂、高尿酸、超重/肥胖的T2DM 患者，將血糖控制在正?；蚪咏?，可一定程度改善胰島β 細(xì)胞功能，以維持血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)，減少各種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量。達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的聯(lián)合降糖方案，為臨床醫(yī)生尤其是社區(qū)全科醫(yī)生的診療方案提供科學(xué)依據(jù)。