達格列凈對不穩(wěn)定心絞痛合并2型糖尿病患者冠脈介入治療后心功能、炎癥反應(yīng)及心血管結(jié)局的影響

張 剛

遼寧省遼陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧遼陽 111000

糖尿病可導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管事件的風(fēng)險增加2～4 倍，包括冠狀動脈疾病、腦血管疾病和周圍動脈疾病[1-2]。此外，與單獨糖尿病或心肌梗死患者相比，心肌梗死合并糖尿病的患者的預(yù)后更差[3]。通過多方面的干預(yù)措施，包括嚴(yán)格的血糖控制和血壓控制已被證明可以減少微血管并發(fā)癥，如腎病或視網(wǎng)膜病變[4-5]。因此能夠降低心血管風(fēng)險的葡萄糖降低劑應(yīng)成為改善糖尿病患者長期結(jié)果的重要關(guān)鍵。研究證實，糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后支架再狹窄和主要心血管不良事件發(fā)生率高，治療效果及預(yù)后差[6]。目前2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）合并冠心病患者的降糖治療選擇有限，強化降糖可能增加死亡率，對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響[7]。因此對于不穩(wěn)定心絞痛（unstable angina，UA）合并T2DM 患者PCI后，積極控制血糖，改善心血管獲益顯得尤為重要。研究表明，與安慰劑相比，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑可改善心血管疾病患者的預(yù)后[8]。達格列凈為SGLT-2 抑制劑，通過減少尿葡萄糖重吸收，從而降低血糖水平，除可以降血糖，達格列凈同時還具有心血管保護作用，降低心血管疾病的死亡率[9]。本研究選取遼陽市中心醫(yī)院收治的UA 合并T2DM 行PCI 術(shù)治療的70例患者作為研究對象，探討應(yīng)用達格列凈對UA 合并T2DM 患者經(jīng)PCI 治療后對患者心功能、炎癥反應(yīng)及心血管結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2019年9月遼陽市中心醫(yī)院收治的UA 合并T2DM 行PCI 術(shù)治療的70 例患者作為研究對象，以隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組各35 例。兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病患病時間、收縮壓、舒張壓、吸煙、Gensini 評分、高血壓病史、既往心肌梗死病史、房顫病史、腦卒中病史及外周動脈病史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

注 BMI：體重指數(shù)；1 mmHg=0.133 kPa

指標(biāo)對照組（n=35）觀察組（n=35） t/χ2/Z 值 P 值年齡（歲）男/女（例）BMI（kg/m2）糖尿病患病時間（年）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）吸煙[n（%）]Gensini 評分[分，n（%）]≤30＞30～60＞60高血壓病史n（%）既往心肌梗死病史[n（%）]房顫病史[n（%）]腦卒中病史[n（%）]外周動脈病史[n（%）]56.26±9.76 21/14 25.95±3.64 8.37±7.12 131.08±17.43 79.93±8.61 8（22.86）58.58±10.17 20/15 26.12±3.21 9.11±6.07 129.05±15.26 80.13±7.12 5（14.29）0.974 0.059 0.207 0.468 0.518 0.106 0.850 0.085 0.334 0.808 0.836 0.641 0.606 0.916 0.356 0.771 7（20.00）22（62.86）6（17.14）21（60.00）3（8.57）2（5.71）2（5.71）1（2.86）8（22.86）20（57.14）7（20.00）20（57.14）4（11.43）1（2.86）3（8.57）2（5.71）0.059 0.159 0.348 0.215 0.348 0.808 0.690 0.555 0.643 0.555

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有的UA 合并T2DM 患者均接受PCI 治療，并植入支架；②患者的糖化血紅蛋白水平為6.5%～12.0%，腎小球濾過率≥30 ml/（min·1.73 m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對實驗藥物過敏者；②既往接受過SGLT-2 抑制劑類藥物治療患者；③嚴(yán)重肝腎功能不全者以及其他嚴(yán)重疾病患者；④因有計劃的擇期血運重建再入院的患者；⑤資料缺失患者。本研究為前瞻性研究，已通過遼陽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均采用的治療方法，具體內(nèi)容：入院后給予心電監(jiān)護，吸氧、擴冠、抗血小板、抗凝等常規(guī)治療；行PCI 術(shù)，即常規(guī)經(jīng)皮穿刺橈動脈，行冠脈造影，確定梗死相關(guān)動脈病變部位，植入支架完成PCI 治療；術(shù)后給予常規(guī)抗血小板、抗凝、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊和控制血糖等治療。

觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用達格列凈片（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格5 mg×14 片，批號1806001，前1 周5 mg/d，之后10 mg/d）治療。

對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用除SGLT-2抑制劑以外的降糖藥。

兩組患者均連續(xù)治療24 周。兩組均由主治醫(yī)師根據(jù)中國糖尿病防治指南和冠心病合理用藥指南[10-11]，調(diào)整降糖方案、加用預(yù)防心室重構(gòu)和改善心功能的藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 冠脈狹窄程度 冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重程度通過Gensini 評分[12]進行評估，Gensini 評分=Σ 冠狀動脈狹窄程度積分×病變部位系數(shù)。冠狀動脈狹窄程度評分標(biāo)準(zhǔn)：狹窄程度小于＜25%計1 分，25%～50%計2 分，51%～75%計4 分，76%～90%計8 分，91%～99%計16 分，100%計32 分。各分支狹窄的得分分別乘以相對應(yīng)血管段權(quán)重系數(shù)：左主干病變×5；右冠狀動脈病變×1；左前降支病變：近段×2.5，中段×1.5，遠(yuǎn)段×1；左回旋支病變：近段×2.5，中遠(yuǎn)段×1，后降支、鈍緣支×1，其余×0.5。

1.3.2 比較兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)水平 采用EPIQ5 心臟彩色多普勒超聲儀（飛利浦）測定患者治療前后的左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.3 比較兩組患者治療前后的炎癥因子水平 治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血4 ml，以3000 r/min，離心10 min 取血清，采用7180 全自動生化分析儀（日本日立）檢測兩組治療前后血清髓過氧化物酶（serum myeloperoxidase，MPO）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法。

1.3.4 比較兩組患者的心血管結(jié)局 觀察兩組患者治療期間的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生情況，包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭及其他心血管不良事件的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)水平的比較

兩組患者治療前的心功能指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的LVEF 均高于治療前，LVESD、LVEDD 均低于治療前，且觀察組患者治療后的LVEF 高于對照組，LVESD、LVEDD 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)水平的比較（±s）

注 LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LVESD：左心室收縮末期內(nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑

組別LVEF（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）觀察組（n=35）治療前治療后t 值P 值對照組（n=35）治療前治療后t 值P 值41.13±7.11 52.03±6.88 2.125＜0.05 33.95±6.17 27.24±6.57 2.262＜0.05 53.27±11.03 40.07±9.68 3.675＜0.05 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值40.76±7.25 47.29±7.34 2.032＜0.05 0.216 0.830 2.787＜0.05 34.16±5.98 30.84±6.60 2.386＜0.05 0.145 0.886 2.287＜0.05 53.38±10.65 47.53±8.49 2.980＜0.05 0.042 0.966 3.428＜0.05

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較

兩組患者治療前的炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的CRP、IL-6 及TNF-α 水平均低于治療前，且觀察組患者治療后的CRP、IL-6 及TNF-α 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較（±s）

注 MPO：血清髓過氧化物酶；CRP：C 反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別MPO（ng/ml）CRP（μg/ml）IL-6（pg/ml）TNF-α（pg/ml）觀察組（n=35）治療前治療后t 值P 值對照組（n=35）治療前治療后t 值P 值28.01±5.68 11.86±4.69 9.523＜0.001 14.93±3.16 4.39±1.81 8.235＜0.001 19.06±3.74 7.02±2.93 9.673＜0.001 32.44±5.17 14.06±4.51 9.087＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值28.13±5.46 19.93±4.39 6.987＜0.001 0.090 0.929 7.867＜0.001 14.81±3.25 8.31±2.78 7.896＜0.001 0.157 0.876 6.991＜0.001 17.63±3.36 12.77±2.83 6.789＜0.001 1.683 0.097 8.351＜0.001 31.23±5.83 23.27±5.42 5.246＜0.001 0.919 0.362 7.728＜0.001

2.3 兩組患者心血管結(jié)局的比較

治療期間，兩組患者的心源性死亡、再發(fā)心肌梗死及其他心血管不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者的嚴(yán)重心律失常與心力衰竭發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者心血管結(jié)局的比較[n（%）]

3 討論

糖尿病患者有合并冠脈粥樣硬化、心力衰竭以及微血管并發(fā)癥的風(fēng)險[13]。具有良好心血管預(yù)后的降糖藥物應(yīng)是改善糖尿病患者長期預(yù)后的重要關(guān)鍵。研究表明，與安慰劑相比，SGLT-2 抑制劑恩格列凈和卡格列凈可改善已確診心血管疾病患者的心血管預(yù)后[14]。已確定患有心血管疾病或有心血管疾病風(fēng)險的患者中，恩格列凈和卡格列凈也能顯著降低心力衰竭的風(fēng)險[15]。

目前，在PCI 術(shù)后患者中應(yīng)用達格列凈的中國人群相關(guān)研究鮮有報道。本研究中，在UA 合并T2DM且接受PCI 治療的患者中應(yīng)用達格列凈，可產(chǎn)生心血管獲益，支持了SGLT-2 抑制劑降糖之外的其他作用。有研究表明，SGLT-2 抑制劑降低了心力衰竭住院的風(fēng)險，在接受SGLT-2 抑制劑的患者中，降低血漿容量和血壓而不增加交感神經(jīng)活性，是早期和大量減少心力衰竭事件的潛在機制[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的LVEF 均高于治療前，LVESD、LVEDD均低于治療前，且觀察組患者治療后的LVEF 高于對照組，LVESD、LVEDD 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示達格列凈對UA 合并T2DM 患者心功能起著一定保護作用，能有效恢復(fù)心臟收縮功能，減少心肌損傷。

有研究已顯示，SGLT-2 抑制劑具備抗炎作用[17]。有基礎(chǔ)研究顯示，SGLT-2 抑制劑可抑制血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病合并T2DM患者機體已處于炎癥反應(yīng)，這一狀態(tài)易增添不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，故改善患者臨床癥狀時還需要注重減輕其機體炎癥反應(yīng)[19]。MPO、CRP、IL-6 及TNF-α是常見的炎癥因子，其水平的上升能直觀地反映體內(nèi)炎癥狀況，MPO 存在于中性粒細(xì)胞中，其水平的升高可預(yù)示心肌梗死的風(fēng)險，也可參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的CRP、IL-6 及TNF-α 水平均低于治療前，且觀察組患者治療后的CRP、IL-6 及TNF-α 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示達格列凈可通過降低體內(nèi)血糖水平，使得氧化應(yīng)激水平降低，從而減輕炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果還顯示，治療期間，兩組患者的心源性死亡、再發(fā)心肌梗死及其他心血管不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者的嚴(yán)重心律失常與心力衰竭發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究對心血管結(jié)局的分析結(jié)果與國外既往研究基本一致[21-22]?？赡茉驗椋_格列凈可以降低心肌氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、防止巨噬細(xì)胞浸潤以及具有心血管保護作用有關(guān)。結(jié)果表明，達格列凈雖不能防止心血管疾病的出現(xiàn)，但能降低嚴(yán)重心血管不良事件發(fā)生率。

本研究存在很多不足。這是一項單中心、小樣本研究，隨訪時間短，缺少冠脈造影復(fù)查資料，未來尚需擴大樣本量，延長隨訪時間，進一步觀察UA 合并T2DM患者PCI 術(shù)后應(yīng)用達格列凈對長期預(yù)后的影響。

綜上所述，達格列凈對UA 合并T2DM 患者PCI術(shù)后進行治療，能一定程度改善心功能，降低炎癥因子水平，減少MACE 的發(fā)生，具有保護心血管的作用。