最低劑量艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定對全麻術(shù)后患者復(fù)蘇效果和咽喉痛的影響

靳永強(qiáng) 張妮妮 周文鳳 張 雷 郭 林 唐 靖

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院麻醉科，廣州市加快康復(fù)腹部外科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510700

全麻患者術(shù)后復(fù)蘇質(zhì)量直接關(guān)系著患者圍手術(shù)期體驗(yàn)和預(yù)后康復(fù)。在眾多影響因素中氣管導(dǎo)管刺激和術(shù)后痛疼是麻醉管理的重點(diǎn)。氣管導(dǎo)管刺激和痛疼作為始動(dòng)因子，可引發(fā)循環(huán)波動(dòng)、腦血管意外、傷口裂開等一系列并發(fā)癥[1-3]。研究表明阿片類藥物和右美托咪定可有效緩解痛疼和或抑制氣管導(dǎo)管刺激，間斷注射小劑量丙泊酚等措施有助于穩(wěn)定術(shù)后煩躁等，但同時(shí)也可能帶來潛在精神毒性、術(shù)后痛覺過敏和減慢心率等問題[4-7]，丙泊酚也并不利于循環(huán)不穩(wěn)定患者。新型靜脈麻醉藥艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受體非選擇性阻滯劑，其對患者循環(huán)呼吸影響較小。研究表明最低劑量0.015 mg/（kg·h）使用可有效抑制創(chuàng)傷后痛覺過敏且具備更微弱的精神副作用[8]，這可能是痛疼管理去/弱阿片化研究中的新熱點(diǎn)。艾司氯胺酮和右美托咪定聯(lián)合用藥對全麻復(fù)蘇期患者復(fù)蘇質(zhì)量影響如何，目前文獻(xiàn)報(bào)道較少。有研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定可有效鎮(zhèn)靜小兒增強(qiáng)CT 檢查，蘇醒迅速[9]。本研究通過對氣管插管術(shù)后蘇醒期患者靜脈持續(xù)泵注最低劑量艾司氯胺酮和右美托咪定，觀察評估了患者復(fù)蘇質(zhì)量、循環(huán)穩(wěn)定性、復(fù)蘇期并發(fā)癥以及術(shù)后傷口痛和咽喉痛情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2021年6月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院麻醉科擇期行氣管插管術(shù)后90 例患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=45）和觀察組（n=45）。兩組的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、入麻醉復(fù)蘇室（postanesthesia care unit，PACU）總時(shí)間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級；②肝腎功能正常；③患者手術(shù)、麻醉順利，術(shù)中循環(huán)穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究相關(guān)藥物過敏者；②有不良嗜好者；③有癲癇，精神疾病史；④有長期吸煙、慢支、肺氣腫，哮喘病史等；⑤中、重度貧血；⑥抑郁癥患者；⑦在哺乳期婦女；⑧術(shù)中發(fā)現(xiàn)闌尾濃腫，合并有腹腔感染者；⑨合并嚴(yán)重高血壓、心臟病、糖尿病病史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

注 BMI：體重指數(shù)；ASA：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)

組別例數(shù)年齡（歲）性別（例，男/女）BMI（kg/m2）ASA 分級（例，Ⅰ/Ⅱ級）手術(shù)時(shí)間（min）總輸液量（ml）術(shù)中出血量（ml）入PACU 總時(shí)間（min）對照組觀察組χ2/t 值P 值45 45 26/19 24/21 0.180 0.671 36.1±10.3 35.6±10.4 0.204 0.839 20.9±1.8 21.1±2.0 0.531 0.597 16/29 15/30 0.049 0.824 68.5±14.9 70.0±13.7 0.486 0.628 623.6±124.5 622.3±136.8 0.047 0.963 23.5±6.6 24.2±7.6 0.443 0.659 80.6±9.6 82.2±8.7 0.863 0.390

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 常規(guī)術(shù)前禁飲禁食6 h?；颊呷胧液箝_放靜脈輸液通道，心電（electrocardiograph，ECG）監(jiān)護(hù)、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、血壓及NT 腦電監(jiān)測（Narcotrend Compact，MT MonitorTechnik GmbH &Co.KG）。麻醉采用丙泊酚（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：E21062311）血漿靶控TCI 3.0～4.0 μg/ml，瑞芬太尼（江蘇恩華藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：RT201204）血漿把控輸注（target controlled infusion，TCI）5.0～8.0 ng/ml 和順苯磺阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：210507BL）0.2 mg/kg誘導(dǎo)；可視喉鏡氣管插管成功后連接多功能麻醉機(jī)（Primus Drager），以A/C 模式通氣（吸氧分?jǐn)?shù)：40%、潮氣量7～8 ml/kg、呼吸頻率10～12 次/min、氧流量2 L/min）；術(shù)中丙泊酚+瑞芬太尼靶控，復(fù)合吸入七氟醚（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：20070831）麻醉維持，間斷給與肌松藥；維持生命體征平穩(wěn)；術(shù)畢前30 min 停止給與肌松藥。術(shù)畢銜接實(shí)驗(yàn)組合用藥，對照組患者調(diào)整瑞芬太尼TCI 為2.0 ng/ml，靜脈先10 min 內(nèi)給于右美托咪定（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：21022231）首劑量（0.5 μg/kg）后改持續(xù)泵注0.5 μg/（kg·h）；觀察組患者給與艾司氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：210522BL）0.1 mg/kg 首劑量后持續(xù)泵注0.015 mg/（kg·h）和同樣給藥方案的右美托咪定。兩組患者帶氣管導(dǎo)管呼吸輔助、心電監(jiān)護(hù)迅速轉(zhuǎn)移至麻醉復(fù)蘇室。

1.2.2 復(fù)蘇管理 患者入復(fù)蘇室后持續(xù)血壓、心電監(jiān)護(hù)、腦電監(jiān)護(hù)、體溫保護(hù)，氣管導(dǎo)管連接有創(chuàng)呼吸機(jī)，SIMV 模式，參數(shù)與術(shù)中保持一致；負(fù)壓吸引口腔及氣道分泌物，拔除尿管。維護(hù)生命體征穩(wěn)定，待患者自然蘇醒。當(dāng)滿足拔管指征后安全拔除氣管導(dǎo)管，保持呼吸順暢，面罩吸氧。監(jiān)護(hù)期若平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR）波動(dòng)超出術(shù)前基礎(chǔ)值20%，則給與對應(yīng)心血管藥物對癥處理。兩組患者限制性輸液，保持靜脈順暢，持續(xù)試驗(yàn)組合用藥1.5 h，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后留觀30 min 無異常后送回病房。入組患者退出標(biāo)準(zhǔn)：①麻醉復(fù)蘇中出現(xiàn)嚴(yán)重心血管抑制反應(yīng)（即HR＜45 次/min，收縮壓＜80 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）；②出現(xiàn)緊急氣道反應(yīng)，如喉、氣管痙攣等；③出現(xiàn)明顯神經(jīng)興奮癥狀反應(yīng)，如手舞足蹈、譫妄、幻覺等。以上情況及時(shí)停止用藥，終止試驗(yàn)，對癥處理后列入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)記錄，并做好術(shù)后追蹤隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①記錄兩組患者的蘇醒情況，包括患者的拔管時(shí)間、蘇醒時(shí)間；②記錄患者給藥前（T0）、拔管時(shí)（T1）、給藥后0.5 h（T2）、給藥后1 h（T3）時(shí)的MAP 和HR；③記錄患者清醒后Ricker 鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)評分（sedative-agitation score，SAS）[10]，不能喚醒為1 分，非常鎮(zhèn)靜為2分，鎮(zhèn)靜為3 分，安靜合作為4 分，躁動(dòng)為5 分，非常躁動(dòng)為6 分，危險(xiǎn)躁動(dòng)為7 分；④記錄復(fù)蘇期藥物不良反應(yīng)；⑤采用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）[11]評估兩組患者離室時(shí)、術(shù)后6 h 的傷口痛程度和術(shù)后12 h的咽喉痛，0 分為無痛，10 分為劇痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組內(nèi)比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者蘇醒情況的比較

本研究90 例患者均完成復(fù)蘇期藥物臨床試驗(yàn)，無脫落病例；所有患者復(fù)蘇期均未見藥物相關(guān)不良反應(yīng)。兩組患者的蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者復(fù)蘇情況的比較（min，±s）

表2 兩組患者復(fù)蘇情況的比較（min，±s）

組別例數(shù)蘇醒時(shí)間拔管時(shí)間對照組觀察組t 值P 值45 45 12.5±2.5 12.6±2.3 0.312 0.755 15.4±2.3 15.4±1.9 0.035 0.972

2.2 兩組患者復(fù)蘇期循環(huán)指標(biāo)的比較

組內(nèi)比較：兩組患者T1時(shí)MAP 高于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組T2、T3時(shí)HR 低于T0，觀察組T3時(shí)HR 高于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

組間比較：觀察組T2、T3時(shí)HR 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的MAP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者復(fù)蘇期循環(huán)指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組患者復(fù)蘇期循環(huán)指標(biāo)的比較（±s）

注 與本組T0 時(shí)比較，aP＜0.05；MAP：平均動(dòng)脈壓；HR：心率；1 mmHg=0.133 kPa

組別MAP（mmHg）T0T1T2T3 HR（次/min）T0T1T2T3對照組（n=45）觀察組（n=45）t 值P 值82.4±6.6 83.2±6.8 0.564 0.574 88.4±8.2a 90.4±7.3a 1.192 0.236 84.3±7.4 85.4±8.4 0.651 0.517 84.7±5.6 84.3±6.6 0.266 0.791 73.6±4.6 72.2±5.3 1.305 0.195 74.6±4.8 73.6±4.9 1.043 0.300 68.4±3.3a 74.2±5.1 6.425＜0.001 66.2±4.2a 74.8±5.4a 8.342＜0.001

2.3 兩組患者清醒后SAS 及VAS 評分的比較

兩組患者清醒后SAS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在離室時(shí)、術(shù)后6 h 傷口VAS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后12 h 咽喉痛VAS 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者清醒后SAS 及VAS 評分的比較（分，±s）

表4 兩組患者清醒后SAS 及VAS 評分的比較（分，±s）

注 SAS：鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)評分；VAS：視覺模擬量表

組別清醒后SAS評分VAS 評分離室時(shí)傷口痛術(shù)后6 h傷口痛術(shù)后12 h 咽喉痛對照組（n=45）觀察組（n=45）t 值P 值3.3±0.6 3.2±0.8 0.600 0.550 2.4±0.5 2.4±0.5 0.212 0.833 2.2±0.7 2.3±0.6 0.815 0.418 2.4±0.6 2.0±0.6 2.602 0.011

3 討論

麻醉復(fù)蘇期管理是圍手術(shù)期最為重要的環(huán)節(jié)。術(shù)畢患者在復(fù)蘇過渡期機(jī)體要受到手術(shù)創(chuàng)傷、機(jī)體疾病和麻醉等多重影響，影響患者復(fù)蘇質(zhì)量因素中氣管導(dǎo)管刺激和傷口痛疼是最為普遍和棘手的問題。為應(yīng)對術(shù)后氣管導(dǎo)管刺激，可能在材料上大幅度減輕氣道刺激，但舒適化醫(yī)療仍亟待藥物的創(chuàng)新。丙泊酚、右美托咪定和阿片類藥物是目前解決導(dǎo)管刺激和痛疼最常用的藥物，但抑制呼吸循環(huán)、減慢HR、藥物濫用和撤藥后的痛覺過敏等是其副作用[12]。研究證實(shí)右美托咪定可以有效鎮(zhèn)靜和抗導(dǎo)管應(yīng)激，但對術(shù)后傷口無鎮(zhèn)痛效應(yīng)[13]，臨床常作為阿片藥物的輔藥使用。近年來對阿片藥物的研究表明，阿片藥物是一把雙刃劍，圍手術(shù)期阿片藥物的使用可能與術(shù)后不良事件發(fā)生率與死亡率增加有關(guān)，也可能導(dǎo)致腫瘤患者的術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[14]，故目前業(yè)界提倡圍手術(shù)期弱/去阿片化麻醉。

艾司氯胺酮是近年來新上市的靜脈麻醉藥，是氯胺酮的S-異構(gòu)體，藥理作用是通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體傳導(dǎo)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和遺忘作用。艾司氯胺酮對患者呼吸影響輕、輕度循環(huán)興奮作用，體內(nèi)清除率高；與氯胺酮相比，“分離麻醉”中的精神副作用更少[15]，掌握合理用藥非常適合復(fù)蘇期管理。Snijdelaar 等[16]研究發(fā)現(xiàn)低劑量[0.1 mg/（kg·h）]艾司氯胺酮與安慰組相比并不增加其精神副作用；Bornemann等[8]研究發(fā)現(xiàn)最低劑量組[0.015 mg/（kg·h）]和低劑量組術(shù)后鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，且與生理鹽水組相比術(shù)后譫妄發(fā)生率無顯著差別。以上研究[8，15-16]表明艾司氯胺酮精神副反應(yīng)呈劑量依賴性，進(jìn)一步可解讀為合適的劑量、穩(wěn)定的用藥可能不會(huì)產(chǎn)生臨床精神副作用。本研究參考了上述學(xué)者[8，15-16]的研究成果，以微創(chuàng)手術(shù)患者為研究對象，設(shè)置最低濃度艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定為觀察組，低劑量瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定為對照組，結(jié)果兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯臨床擬精神副作用。試驗(yàn)結(jié)果是積極的，這為進(jìn)一步討論觀察其的氣管耐受性、復(fù)蘇時(shí)間和鎮(zhèn)痛效果等方面提供了有利保障。

睡眠、全身麻醉、意識(shí)障礙等腦網(wǎng)絡(luò)干擾后神經(jīng)認(rèn)知功能的恢復(fù)具有重要的科學(xué)意義和臨床意義。目前臨床研究手段有限，尚無法深入研究意識(shí)和認(rèn)知在重要網(wǎng)絡(luò)中斷后是如何被重組的，其機(jī)制不明。全身麻醉擾亂意識(shí)和認(rèn)知，在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)過程中任何興奮和或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物都可能影響復(fù)蘇過程，臨床上可表現(xiàn)為蘇醒延遲、認(rèn)知力下降、記憶力減弱、自控力不協(xié)調(diào)等。艾司氯胺酮可通過抑制丘腦和新皮質(zhì)系統(tǒng)，阻斷痛覺沖動(dòng)傳導(dǎo)；同時(shí)興奮腦干及邊緣系統(tǒng)，引起意識(shí)模糊而延緩復(fù)蘇。Choi 等[17]在一份健康志愿者研究中發(fā)現(xiàn)全麻術(shù)后平均蘇醒時(shí)間為（10.29±4.87）min，而本研究兩組患者的術(shù)后蘇醒時(shí)間為（12.5±2.3）min，造成這些差異的因素可能與手術(shù)、研究對象病理性體質(zhì)、術(shù)中麻醉藥物殘留和試驗(yàn)用藥等相關(guān)，本研究藥物組合并不具獨(dú)特性。但兩組患者的蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示該劑量艾司氯胺酮組合用藥并無延緩蘇醒時(shí)間或者至少影響較小。

艾司氯胺酮有交感興奮作用，會(huì)導(dǎo)致血壓升高、HR 增加。本研究結(jié)果顯示，對照組T2、T3時(shí)HR 低于T0，觀察組T3時(shí)HR 高于T0，觀察組T2、T3時(shí)HR 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者在復(fù)蘇期各個(gè)觀察點(diǎn)的MAP、HR 都較平穩(wěn)，而對照組在給藥后的30 min 和1 h，HR 普遍較低。右美托咪定持續(xù)用藥有致患者HR 減慢的文獻(xiàn)報(bào)道[18]，和阿片類藥物聯(lián)合用藥會(huì)使得減慢HR 更加明顯，這對竇緩、房室傳導(dǎo)阻滯和低循環(huán)血量等患者不利。本研究觀察組患者在給藥期間并沒有表現(xiàn)出減慢HR 作用，這可能歸結(jié)于多模式用藥的互補(bǔ)抵消效應(yīng)，該方案尤其使得老年患者基礎(chǔ)心率較低或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者受益。兩組患者清醒后SAS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且SAS 評分值在復(fù)蘇質(zhì)量管理中是完全可接受的，進(jìn)一步證實(shí)觀察組配藥方案同樣具備滿意的舒適度效果。

術(shù)后傷口痛和插管后咽喉痛是影響患者術(shù)后康復(fù)和麻醉體驗(yàn)的重要因素。在多模式鎮(zhèn)痛和去阿片化策略中，艾司氯胺酮同樣具備強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效果，是目前阿片類藥物很好的替代。在本實(shí)驗(yàn)中，兩組患者蘇醒后、離室時(shí)和術(shù)后6 h 傷口VAS 評分均表現(xiàn)出滿意的鎮(zhèn)痛效果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。瑞芬太尼可能誘發(fā)術(shù)后切口痛覺過敏，但在本研究中傷口痛疼評分并無明顯差別，這可能在于本研究對象創(chuàng)傷小、采用小劑量瑞芬太尼給藥以及右美托咪定聯(lián)合用藥有關(guān)。有統(tǒng)計(jì)氣管插管致術(shù)后咽喉痛發(fā)生率最高可達(dá)65%，盡管具有一定自限性，但也會(huì)影響患者術(shù)后舒適滿意度[19]。兩組患者術(shù)后12 h 咽喉痛VAS 評分，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示艾司氯胺酮和右美托咪定組合用藥也可以緩解術(shù)后患者咽喉痛。

綜上所述，最低劑量艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定持續(xù)靜脈注射可以有效避免藥物擬精神副作用，不影響全麻術(shù)后患者復(fù)蘇時(shí)間和拔管時(shí)間，循環(huán)較穩(wěn)定，也可有效抑制術(shù)后傷口痛和咽喉痛。在麻醉復(fù)蘇期該給藥方案可作為阿片類藥物的替代值得臨床借鑒。但本研究也存在不足之處，藥物組合微量穩(wěn)態(tài)長時(shí)程（比如24～48 h）給藥可能更具說服力，同時(shí)研究對象也用盡量排除病理體質(zhì)和手術(shù)的干擾，這需要聯(lián)合多學(xué)科和招募健康志愿者，以期獲得更具說服力的結(jié)果。