131I治療分化型甲狀腺癌術(shù)后患者TSH、Tg水平與遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性分析

丁育松，蔣靈軍，張志剛

(嘉興市第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，浙江 嘉興 314000)

甲狀腺癌為人體內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，占所有腫瘤的1.3%左右，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)為最常見類型。臨床常采用甲狀腺切除術(shù)治療DTC，并術(shù)后予放射性治療以去除殘余甲狀腺組織。碘-131(iodine-131，I)為臨床常用的放射性同位素，廣泛運(yùn)用于甲狀腺功能的檢測(cè)及甲狀腺疾病的治療中。已有研究表明，DTC術(shù)后給予I放射性治療對(duì)殘余組織徹底清掃具有良好效果，可提高患者預(yù)后。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)為DTC腫瘤標(biāo)志物，其水平異常升高提示患者可能存在病灶轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。DTC患者行I治療前通常給予促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)治療，術(shù)后給予促TSH抑制劑治療可有效抑制DTC細(xì)胞的增長(zhǎng)分化，不同水平的TSH對(duì)患者預(yù)后有明顯影響?；诖?，本研究觀察DTC術(shù)后I治療患者的Tg、TSH水平，分析其與患者預(yù)后的相關(guān)性，以尋求改善DTC術(shù)后患者預(yù)后的有效臨床方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年9月—2017年10月嘉興市第一醫(yī)院接受根治性甲狀腺癌切除術(shù)治療的DTC患者214例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為分化型甲狀腺癌；②院前1月無(wú)其他抗腫瘤治療；③年齡≥18歲；④無(wú)精神性疾病及傳染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎等器官損傷者；②存在內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病者；③存在I及TSH抑制劑禁忌者；④孕婦及哺乳期婦女。214例患者中術(shù)后接受I聯(lián)合TSH抑制劑治療152例(觀察組)，接受TSH抑制劑治療62例(對(duì)照組)，2組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)，見表1。

表1 214例根治性甲狀腺癌切除術(shù)DTC患者一般資料Table 1 General data of the 214 patients with DTC after radical resection

1.2 術(shù)后治療 觀察組患者術(shù)后給予I治療：治療前禁碘及甲狀腺激素類藥物持續(xù)1月，給藥時(shí)在I特殊防護(hù)病房?jī)?nèi)，服用I前1 d及治療后10 d給予強(qiáng)的松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg/片)口服治療，15 mg/次，2 次/d。根據(jù)患者自身情況針對(duì)性地給予I用量，一般情況下首次給予50～200 mCi劑量，治療第1 d后開始給予甲狀腺片，監(jiān)測(cè)患者血清甲狀腺激素水平并以此調(diào)整甲狀腺片的用量。

對(duì)照組患者術(shù)后給予TSH抑制劑治療，根據(jù)患者情況使用L-T4口服制劑治療，每天1.5～2.5μg/kg。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 預(yù)后 所有患者術(shù)后治療開始后隨訪3年，采用電話或門診方式，統(tǒng)計(jì)3年內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡人數(shù)。以出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡其中之一判定為預(yù)后不良，否則為預(yù)后良好。

1.3.2 血清指標(biāo) 于治療前及治療6月后，采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定TSH、Tg、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine 3，F(xiàn)T3)水平，F(xiàn)T3、TSH試劑盒購(gòu)自雅培診斷(愛爾蘭)有限公司，Tg試劑盒購(gòu)自科美診斷技術(shù)股份有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理所得數(shù)據(jù)，計(jì)量資料比較采用檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，使用檢驗(yàn)；Logistic回歸分析影響DTC患者術(shù)后預(yù)后情況的危險(xiǎn)因素。<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后TSH、Tg、FT3水平比較 術(shù)后治療前，2組TSH、Tg、FT3水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)；治療后，2組TSH、Tg、FT3水平均降低，且觀察組TSH、Tg水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)，見表2。

表2 治療前后2組TSH、Tg、FT3水平比較Table 2 Comparison of TSH, Tg and FT3 levels between the two groups before and after treatment

2.2 預(yù)后 治療后隨訪3年，觀察組復(fù)發(fā)16例、轉(zhuǎn)移8例、死亡2例，總不良預(yù)后發(fā)生率為17.11%；對(duì)照組復(fù)發(fā)10例、轉(zhuǎn)移4例、死亡6例，總不良預(yù)后發(fā)生率為32.26%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=5.992，=0.014)。

2.3 影響DTC手術(shù)患者預(yù)后的單因素分析 根據(jù)隨訪情況將所有患者分為預(yù)后良好組及預(yù)后不良組。預(yù)后良好組TNM分期Ⅰ/Ⅱ期比例、淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移比例、術(shù)后行I治療比例高于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)，見表3。

表3 影響DTC手術(shù)患者預(yù)后的單因素分析[n(%)]Table 3 Univariate analysis on the influencing factors of prognosis in DTC patients [n(%)]

2.4 影響DTC患者預(yù)后的多因素分析 對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行賦值，TNM分期(Ⅰ/Ⅱ=1，Ⅲ/Ⅳ=0)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(是=1，否=0)，I治療(是=1，否=0)，以預(yù)后(不良=1，良好=0)為因變量進(jìn)行Logisitc回歸分析，結(jié)果表明：TNM分期Ⅲ/Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為影響DTC患者術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素，術(shù)后行I治療為保護(hù)因素，見表4。

表4 影響DTC術(shù)后患者預(yù)后的Logisitc回歸分析Table 4 Logisitc regression analysis on the influencing factors of prognosis in DTC patients

3 討論

甲狀腺癌為臨床常見的內(nèi)分泌型惡性腫瘤，與其他癌癥相比預(yù)后相對(duì)較好，但其發(fā)病率增長(zhǎng)速度居于所有癌癥之首，對(duì)個(gè)人及社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。目前臨床對(duì)于該疾病的治療常采取外科手術(shù)及I治療等手段。I為碘元素的一種放射性同位素，其輻射作用對(duì)甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生損傷以達(dá)到清甲效果，其療效與I進(jìn)入病灶的量有關(guān)，此過程由鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium iodide symporter，NIS)介導(dǎo)。甲狀腺癌尤其DTC患者，采取手術(shù)聯(lián)合I治療后五年生存率可達(dá)70%左右。但具體的I適用范圍及治療策略尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認(rèn)為由于DTC病情進(jìn)展較慢，而I治療在短期及中期均存在不良反應(yīng)，因此不推薦大范圍使用，但也有持相反觀點(diǎn)的學(xué)者認(rèn)為I治療清甲效果較好，適合臨床推廣使用。同時(shí)該法對(duì)于DTC的治療存在一定的個(gè)體差異性，部分患者對(duì)I治療不敏感，存在復(fù)發(fā)的可能性。因此術(shù)后隨訪尤為重要。

Tg為一種甲狀腺特異性蛋白，為甲狀腺激素合成的基質(zhì)，可存儲(chǔ)碘離子、運(yùn)輸及釋放甲狀腺激素，臨床廣泛應(yīng)用于DTC患者預(yù)后的監(jiān)測(cè)中。該蛋白主要由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌，對(duì)于DTC患者，雖然甲狀腺細(xì)胞發(fā)生病變，但仍保留部分甲狀腺細(xì)胞生理功能，合成及分泌Tg?；颊呓?jīng)手術(shù)及I治療對(duì)殘留甲狀腺進(jìn)行清除后，體內(nèi)正常甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌的Tg消失，此時(shí)Tg僅于DTC細(xì)胞分泌，因此，以該蛋白水平作為I治療DTC后腫瘤組織殘余的評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后Tg水平較對(duì)照組降低，提示I治療清甲效果較單純TSH抑制劑治療效果更明顯。

TSH為一種特殊的生長(zhǎng)因子，對(duì)甲狀腺細(xì)胞的分化增殖、維持甲狀腺正常生理功能具有重要作用。甲狀腺異常發(fā)育、炎性疾病等可導(dǎo)致甲狀腺激素(TH)合成量降低，通過負(fù)反饋機(jī)制提高TSH的表達(dá)水平，因此血清中TSH水平明顯升高。現(xiàn)階段手術(shù)治療為DTC常用方式，但術(shù)后完全痊愈較為困難，同時(shí)給予TSH抑制劑治療可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但對(duì)于何時(shí)給予TSH抑制劑治療亦尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)于術(shù)后第1天及時(shí)給予TSH抑制劑治療，亦有學(xué)者認(rèn)為需根據(jù)患者相關(guān)指標(biāo)合理確定治療時(shí)機(jī)。

本研究結(jié)果顯示，I治療的患者血清TSH水平較對(duì)照組降低，分析原因可能為對(duì)照組術(shù)后僅使用TSH抑制劑治療，清甲效果有限，殘留的DTC細(xì)胞表面存在較多TSH受體，可促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞生長(zhǎng)分化，因此TSH水平相對(duì)觀察組升高。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組較對(duì)照組FT3水平降低。FT3在機(jī)體中以游離態(tài)形式存在，幾乎不受機(jī)體蛋白表達(dá)影響，可較好反映機(jī)體激素水平。

本研究中，DTC患者術(shù)后使用I治療的遠(yuǎn)期療效高于對(duì)照組，分析原因可能與I通過衰變損傷甲狀腺細(xì)胞有關(guān)。本研究進(jìn)一步分析了影響DTC患者預(yù)后的相關(guān)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNM分期Ⅲ/Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為DTC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可能與患者腫瘤分期越靠后其病情嚴(yán)重程度越高，潛在轉(zhuǎn)移病灶存在概率明顯升高，因此治愈難度較大，預(yù)后明顯變差。而術(shù)后給予I治療為患者預(yù)后的保護(hù)因素，表明對(duì)于DTC患者術(shù)后給予I治療可改善患者預(yù)后。

綜上所述，DTC患者術(shù)后I治療清甲效果良好，可明顯改善患者預(yù)后，降低患者TSH、Tg水平，臨床價(jià)值良好。