雜環(huán)基縮胺硫脲的合成及其抗癌活性分析

摘要：雜環(huán)基縮胺硫脲可以通過(guò)肼、二硫化碳和碘甲烷在過(guò)氧化氫中反應(yīng)，通過(guò)反應(yīng)肼基二硫代羧酸甲酯與2-乙酰嘧啶反應(yīng)得到中間體，并進(jìn)一步得到得到哌嗪反應(yīng)產(chǎn)物。在催化劑作用下，2-氯嘧啶與氰化鉀反應(yīng)，得到 27%? 2-氰基嘧啶，與甲基碘化鎂反應(yīng)生成 2-氰基嘧啶-2-乙酰嘧啶。雜環(huán)基縮胺硫脲的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、NMR、Element 確認(rèn)分析證明該化合物在體外具有有效的抗癌活性。

關(guān)鍵詞：雜環(huán)基縮胺硫脲;化合物合成;抗癌活性

引言：縮氨硫脲作為藥學(xué)研究領(lǐng)域關(guān)注的主流方向，目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有抗結(jié)核、抗麻風(fēng)、抗病毒、抗腫瘤等多種生物活性。經(jīng)過(guò)對(duì)化合物結(jié)構(gòu)的分析，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤作用中大部分含有碳氮環(huán)，由此提出骨含氮雜環(huán)是抗癌藥的活性環(huán)。因此本文針對(duì)雜環(huán)基縮胺硫脲的合成和活性展開(kāi)研究。

1 縮氨硫脲

縮氨硫脲作為研究領(lǐng)域內(nèi)非常感興趣的一類(lèi)化合物。根據(jù)它們的不同結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)它們具有抗結(jié)核、麻風(fēng)、病毒等作用，在抗銀屑病、抗風(fēng)濕、抗瘧、抗腫瘤等多種疾病治療中，表現(xiàn)出良好的生物活性。使其在抗癌藥物的研究中受到廣泛關(guān)注，對(duì)環(huán)系骨架的分析表明，氨基硫脲中6000種活性成分中，含有碳質(zhì)氮雜環(huán)的約占據(jù)35.7%?？梢?jiàn)含氮雜環(huán)有望成為抗癌藥物的活性環(huán)。有研究指出，在縮氨硫脲的結(jié)構(gòu)中引入了幾個(gè)雜環(huán)基團(tuán)，合成圖1 化合物，即：[1-（2-嘧啶基）-哌嗪-4基。有望提高抗癌活性。

合成化合物（I），首先在堿性條件下與二硫化碳進(jìn)行反應(yīng)，生成肼基二硫甲酸鹽。在不離解的情況下，它可以一定條件下（<10℃）下直接與甲基碘反應(yīng)，得到白色沉淀物肼基二硫代羧酸呃，甲酯（II）。該步驟的總產(chǎn)率為45%?；衔铮↖I）在室溫下與 2-乙酰嘧啶反應(yīng)凝結(jié)成黃色晶體，即酮的腙（III）。產(chǎn)品易于清潔且性質(zhì)穩(wěn)定。收率為54%。在乙醇溶液中化合物（III）與1-取代哌嗪發(fā)生回流反應(yīng)，可得到目標(biāo)化合物，產(chǎn)率 66% ，即化合物 （I）。由于中間體2-乙酰嘧啶無(wú)法從市場(chǎng)中購(gòu)入。因此通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)制備，在氯化四乙胺存在下，2-氯嘧啶與氰化鉀反應(yīng)生成2-氰基嘧啶，可以很容易地制備催化取代反應(yīng)。產(chǎn)率27%^[1]。然后與甲基碘化鎂格氏試劑反應(yīng)，得到 2-乙?；奏ぁ?/p>

2 實(shí)驗(yàn)

2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備和試劑

2-氯嘧啶和1-（2-吡啶基）哌嗪（美國(guó)Aldrich公司），其他試劑為市售AR級(jí)。設(shè)備：Perkin Elmer 1600 FTIR 設(shè)備; NMR用Varian XL 200核磁共振儀;XRC 微熔點(diǎn)儀。

2.2 化合物制備

將氫氧化鉀（0.75 mol）充分溶解在50ml水和50 mL異丙醇溶液中。在冰浴中充分冷卻后，在 3-10°C 條件下在 100 分鐘內(nèi)逐滴加入肼（0.75 mol）和二硫化碳（0.75 mol），進(jìn)行充分溶解。材料準(zhǔn)備好后，在3-10°C條件下攪拌2小時(shí)。然后用2.5小時(shí)滴加冰冷的碘甲烷（0.75mol），然后攪拌1小時(shí)保證充分溶解。過(guò)濾所得白色沉淀后并用冰水進(jìn)行充分洗滌。干燥后添加二氯甲烷進(jìn)行重結(jié)晶處理，得到無(wú)色薄片狀晶體 40.8 g （45%），晶體熔點(diǎn)為81～82℃。

在 100 mL 三頸燒瓶容器內(nèi)，混合氰化鉀（23 mmol）、四乙基氯化銨化合物（6 mmol）和水（1.5ml），在60～70℃條件下充分?jǐn)嚢?5分鐘后，然后加入2-氯嘧啶（20mmol）和DMF（30ml），在90℃條件下充分?jǐn)嚢?8小時(shí)。待完全冷卻后，將混合物倒入150mL水中充分溶解，經(jīng)過(guò)乙醚處理萃取后，將萃取液混合并用水洗滌3次。利用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥處理。蒸發(fā)去除乙醚，得到0.56克黃色晶體。也可用石油醚（38～50℃）重結(jié)晶提純，得到無(wú)色晶體。

將2-氰基嘧啶（4.1 mmol）溶解在無(wú)水苯溶液（30 mL）中。在4-5℃條件下15分鐘向其中滴加甲基碘的乙醚溶液（2.5 mL）。在室溫條件下充分?jǐn)嚢?.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入100毫升冰水中。用10 毫升 10% 的鹽酸進(jìn)行酸化處理。徹底分離苯層。用固體碳酸氫鈉中和水層直至溶液pH=7。用于氯甲烷萃?。?×50 毫升）。將萃取液混合均勻，用水徹底洗滌一次，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥處理，經(jīng)過(guò)干燥處理后得到2-乙酰嘧啶^[2]。將得到的2-乙?；奏と芙庠诋惐迹?ml）中，并添加（5mmol）在異丙醇（5ml）中的溶液中充分溶解。并在室溫條件下攪拌24小時(shí)。將得到的黃色沉淀過(guò)濾處理后，并用少量異丙醇溶液沖洗，得到 0.5 g 化合物（III）。

將化合物（III）（0.45g）溶解在乙醇（10ml）中并加入1-（2-吡啶基）哌嗪（0.65g）。經(jīng)過(guò)加熱處理后充分?jǐn)嚢钄嚢?，回?4小時(shí)。經(jīng)過(guò)冷卻后，充分過(guò)濾黃色沉淀，并使用冷乙醇洗滌兩次，得到 0.53 g （78%） 粗產(chǎn)物。用乙醇/氯仿的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶處理，得到 0.45 g （66%） 針狀黃色晶體，即化合物（III）。

3 結(jié)論

經(jīng)過(guò)本文實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化合物（III）在乙醇溶劑中與 1-（2-吡啶基）哌嗪結(jié)合。該反應(yīng)產(chǎn)生新化合物[1-（2-吡啶基）哌嗪-4-基]甲硫酰[1-（2-嘧啶基l）乙撐]肼，并證實(shí)了該結(jié)構(gòu)中包含IR、NMR和元素。實(shí)驗(yàn)表明該化合物具有顯著的抗菌抗癌作用，在臨床領(lǐng)域中具有廣泛的應(yīng)用前景。

結(jié)論：綜上所述，雜環(huán)基縮胺硫脲具有抗癌活性，在臨床醫(yī)療中應(yīng)用前景廣泛。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉海彬，呂萍. 縮氨基硫脲衍生物的合成及抗菌活性研究[J]. 合成化學(xué)，2021，29（12）：1065-1070.

[2]李佳恢. ?；螂逖苌锏暮铣?、生物活性及分子對(duì)接[D].吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，2021.

作者簡(jiǎn)介：周志強(qiáng)，男，漢族，籍貫浙江，學(xué)歷大專(zhuān)，助理工程師，研究方向：制藥工程。