機會之窗

編譯 莫莊非

腦中已被安上電極的凱特?福拉多里

20年前，15歲的得克薩斯州少女凱特?福拉多里（Kate Folladori）確診癲癇。在此后的漫長尋醫(yī)旅程中，她嘗試了一系列治療卻始終難覓解藥。

與惡疾相伴的生活常常滋生焦躁，無法平靜。凱特有時甚至感覺時間都被扭曲變形，周遭一切似乎是超現實的。“我尤其記得那個時刻——外面正下雨，但我的感覺是自己在看一個電視節(jié)目，節(jié)目內容則是下雨……”

回憶超現實雨天的凱特已不再是少女，而是身處2019年的休斯敦貝勒圣盧克醫(yī)療中心、腦中安置電極、心下盼著自己癲癇發(fā)作的科學研究參與者。

貝勒圣盧克醫(yī)療中心的研究團隊花費數周，在她大腦中放置了電極絲用以記錄神經活動，希望借此了解她癲癇發(fā)作的源頭，以及她是否適合接受組織切除手術或腦刺激植入物來抑制癲癇發(fā)作。

凱特需要執(zhí)行簡單的任務。她可能會在電腦屏幕上出現特定提示時按下按鈕，或者觀看旨在喚起她不同情緒的短片。當她執(zhí)行任務時，研究者記錄下神經活動。毫無疑問，從治療層面看，這項實驗對凱特本人的幫助不大——它甚至都不是為了直接治療癲癇，而是更傾向于解決一些關于大腦視覺和情感的基本問題。但在凱特看來，“周圍的人努力讓你開心發(fā)笑，交給你一些事情去做，給你定了一個目標，這些對于我來說就夠了”。

研究團隊的負責人是貝勒醫(yī)學院的神經外科專家、凱特的神經外科醫(yī)生薩米爾?謝斯（Sameer Sheth）。對于他來說，這項圍繞凱特的研究會給他提供非常寶貴的信息。如果不進行侵入性手術（也就無法放置電極于顱內），科學家就不可能深入洞察大腦活動，而僅以研究為目標的侵入性手術又是不道德的。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）神經倫理學項目的前主任、現在達娜基金會工作的卡拉?拉莫斯（Khara Ramos）表示：“參與這些顱內研究的患者正在給予無價的禮物。”研究大腦功能的非侵入性方法，例如功能性磁共振成像和腦電圖，可以“提供良好的空間分辨率或時間分辨率，但無法同時提供這兩者”，而與腦組織接觸的電極細線可在毫米和毫秒的范圍內精確檢測神經元活動。研究人員能夠將被測者的神經活動與其實時體驗聯系起來。

加州大學洛杉磯分校（UCLA）的神經外科醫(yī)生伊扎克?弗里德（Itzhak Fried）說：“我們可以觸及人類體驗的底層神經機制?！?/p>

上述進展——或者說顱內人類神經科學的蓬勃發(fā)展——要部分歸功于針對帕金森綜合征和癲癇等疾病的侵入性腦刺激療法的興起，以及最近的資金投入。根據加州大學舊金山分校（UCSF）的神經學家兼?zhèn)惱韺W家溫斯頓?蔣（Winston Chiong）的說法：“有能力從事這項工作的團體明顯擴大了。”

頭骨之下

然而，與人類大腦的直接接觸也引發(fā)了復雜的倫理問題。附于醫(yī)療程序之上的基礎科學研究通常不會帶給參與者臨床益處，患者往往在準備接受重大手術之時被研究人員招募至某項目，而這個招募者有時就是他們的外科醫(yī)生。

蔣博士如此評論道：“患者處于一種非常微妙獨特的弱勢境地?！彼鸵恍┩刑岢隽艘韵聠栴}：如何驗證患者確實是自愿參與項目的？如何向參與者清楚說明研究與臨床治療是彼此獨立的？如何確保研究工作不會損害或干擾治療？

這些擔憂促使一部分學者制定了一套道德承諾，用以指導該領域的研究，并于近期發(fā)表在《神經元》（Neuron）雜志上。蔣博士表示：“我們神經外科界的責任心使我備受鼓舞，但這個領域肯定會出現有違倫理準則的情況。”

通過手術探索大腦基本功能并非新鮮事。從20世紀30年代起，加拿大神經外科醫(yī)生懷爾德?彭菲爾德（Wilder Pen fi eld）開始通過切除腦內小區(qū)域來治療癲癇患者。在手術過程中，他還開展探索，用電探針刺激腦組織，并詢問清醒的患者有何體驗。根據實驗記錄，彭菲爾德繪制了著名的“感官侏儒圖”——反映引起身體不同部位感覺的大腦區(qū)域。

過去20年間，穿顱醫(yī)療技術興起，為研究者帶來了前所未有的問腦良機。置入凱特顱內的癲癇發(fā)作監(jiān)測電極和植入設備，可提供電刺激以阻止癲癇發(fā)作，治療嚴重強迫癥，以及控制帕金森綜合征等運動障礙癥狀。植入式刺激設備也正被用于研究諸如創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）和抑郁癥之類的疾病。

科學家要開展人腦的侵入性研究，只能選擇特殊的方式，那就是向顱內植入醫(yī)療設備——它們能評估或治療某些疾病，也提供了收集更多腦部數據的機會。近距離觀察神經元的動向，可幫助研究者建立起對于大腦功能的基本見解。

插入此類設備或旨在切除腦腫瘤的清醒開顱術有時會因不相關的實驗而暫停。弗里德估計，北美現約有30個團隊會在癲癇手術患者身上開展顱內神經科學研究。當20年前他剛進入該領域時，這么做研究的小組還不到10個。

在不少學者看來，那些長期駐留大腦的治療設備，其中一部分既可提供電刺激，又能讀出神經活動，具備極大科研應用潛力。UCLA的神經科學家南西婭?蘇薩娜（Nanthia Suthana）就是挖掘其潛力的專家之一，致力于利用記錄來研究人腦的學習、記憶和空間導航。“此類植入設備目前仍是未被充分利用的神經數據的來源。”另一方面，一些癱瘓和截肢人士同意科學家向其腦中植入神經記錄設備。這些研究有望帶來新的腦機接口方法，幫助失去運動或交流能力的病人恢復健康。

顱內研究面臨一系列獨有的限制。一方面，研究人員通常做不到記錄下任意腦區(qū)的神經活動。根據弗里德的說法，“問題在于電極的位置”。

位于耳朵上方、被稱為顳葉的腦區(qū)是最常見的癲癇發(fā)作部位之一，因此弗里德等學者圍繞顳葉功能（包括記憶和語言處理）設計了大部分研究。例如，弗里德團隊對癲癇患者的神經記錄揭示了“記憶時刻”——大約出現于記憶浮現腦海前的一秒，編碼記憶的神經元激活之時——的基礎。

麻省理工學院神經科學家伊芙琳娜?費多連科（Evelina Fedorenko）指出，電極的精確位置因患者而異，使得數據缺少基準。她的團隊基于顱內記錄，研究大腦如何使用通用和語言專用機制來理解語言。但該領域的一個問題是，由于符合條件的參與者太少，所以幾乎沒人去重復實現已有結果，“大家只想測試自己那套酷炫的新假設”。

如果把目光放更遠，你會看到遠處更艱巨的挑戰(zhàn)：對于實驗室動物，科學家可以使用諸多強大的研究工具，包括針對腦細胞的基因操作；但對人類，很多工具都被禁止。美國國家神經疾病和卒中研究所的項目主任吉姆?格納特（Jim Gnadt）如此說道：“當關于人類顱內的研究項目申請資助、接受審查時，你會發(fā)現它們很難與小動物研究競爭，因為后者無拘無束任君遨游，前者縮手縮腳毫無創(chuàng)意?！辫b于此，NIH的BRAIN計劃（全稱“應用先進革新神經技術推進大腦研究倡議”）于2017年創(chuàng)建了一個新項目，專為記錄顱內活動的潛力研究提供資金，同時也將推進跨學科合作。

一個獲得該項目支持的學者聯盟現已成為相關倫理探討的重要論壇，也是前述《神經元》所載論文中倫理框架的制定者。并未參與論文撰寫的蔣博士表示，其他研究人員會認真地對待它，因為“將有相當大的壓力監(jiān)督研究者，確保他們在此框架內運作，調查人員正環(huán)顧著科學家的所作所為，盡可能確保每個人都按相同規(guī)則行事”。

新倫理框架的一個原則是：科學事項不應影響臨床決策。這聽起來似乎很簡單，但我們要知道掌握決策權的人也是掌握專業(yè)權威的外科醫(yī)生/研究人員。聯盟成員、得克薩斯大學西南醫(yī)學中心神經外科醫(yī)生納德?普拉蒂安（Nader Pouratian）含蓄地表達了觀點：外科醫(yī)生在臨床決策中有自由裁量權，而這會影響他們在研究時想收集什么樣的研究數據。

謝斯醫(yī)生舉了個例子：在腦深部電刺激（DBS）手術的部分環(huán)節(jié)，患者應接受全身麻醉還是保持清醒？與此相關的爭論一直存在。許多醫(yī)生出于讓病人舒適和便于手術的考量，選擇全麻。另一些同行則斷言，讓病人在醫(yī)生確定植入物位置時做出反應可帶來更好的結果。

謝斯是后一種方式的支持者，但他所在的醫(yī)學中心于2019年將麻醉的DBS手術定為標準方式，因此他必須事先征求患者同意，方可進行清醒的手術。謝斯對這種征求同意的方式感到不舒服，因此停止了此類研究。

如前文所述，招募患者參與研究這件事本身就令人憂慮。生物倫理學家一直以來就不提倡“雙重角色獲準”，即同時擁有醫(yī)生和研究者雙重身份的專家邀請患者接受自己的“附帶研究的手術”，因為患者或許會為某種責任感和服從感所擾，還可能誤認為附帶的研究具備治療益處。

但普拉蒂安表示，一部分來自NIH資助的學者聯盟（前文提及）的研究人員聲稱，他們是詢問患者并征求其同意的最佳人選，因為他們了解此類研究和腦部手術本身的復雜性。普拉蒂安對這種觀點“略感矛盾”，“他們是我的病人，當然會同意我的要求”。此外，他與UCLA的生物倫理學家阿什利?費辛格（Ashley Feinsinger）獲得NIH資助，研究了非治療性顱內研究參與者的動機及其對風險和收益的看法。迄今為止的反饋顯示，對醫(yī)生或研究人員的信任對患者參與動機有重要影響。

凱特?福拉多里的案例就證明了這一點。用凱特的話說：“我真的很喜歡謝斯博士，這也是我參與他研究的部分原因，如果是別人問我，我可能會拒絕?！?/p>

普拉蒂安、謝斯和其他專家現在使用一種“混合同意程序”：外科醫(yī)生介紹研究項目，并回答患者方面提出的問題；研究團隊里的另一名未參與患者治療的成員負責同意書簽署工作。根據《神經元》雜志的論文，“只要臨床護理和研究之間的區(qū)別是明確的”，同意程序就可能因研究和機構的不同而異。

大多數專家都認同，要求患者執(zhí)行某些簡單任務或在癲癇監(jiān)測下回答問題，幾乎不造成除疲勞外的風險，更大的風險在于手術過程中的實驗，且很難量化——實驗將延長手術時間，通常增加20～30分鐘。

謝斯指出，長時間手術比短時手術有更高感染風險，不過將一臺手術從3.5小時延長到4小時將帶來多少額外風險呢？“我們暫且可以認為它非常小，只是不會為零?！?/p>

手術過程中，研究人員有時會臨時決定在大腦表面放置一條額外電極，以收集更多數據。2021年4月，普拉蒂安和同事于《神經外科》（Neurosurgery）雜志發(fā)表論文，分析了367例植入DBS設備的手術。他們發(fā)現，臨時放置額外電極用于研究并不會帶來更高的并發(fā)癥（例如腦出血）風險。不過普拉蒂安仍會告訴患者，這些額外操作存在風險。“從臨床角度講，我們所做的一切都有風險，即便總體上它們沒有增加不良事件發(fā)生率?！?/p>

另一方面，患者對風險及其他研究細節(jié)的認知和記憶，也是不確定因素。賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的神經倫理學家安娜?韋克斯勒（Anna Wexler）和同事曾對22名同意于手術期間參與研究的帕金森綜合征患者進行調查，并得到了令他們欣喜的結果：沒有參與者認為附帶的研究對自己有直接好處。（該研究記錄眼球運動期間的大腦活動，以探索大腦如何做出快速、靈活的決定。）

然而，在知情同意過程結束約一周后，僅剩大概23%的人還記得此前了解到的兩類研究風險——感染風險增加，以及數據共享所帶來的機密泄露風險——中的任意一種。

韋克斯勒指出，患者可能在溝通階段比較清楚地理解了風險，但經過一段時間后，記憶所剩無幾。目前還沒有嚴格的證據助我們就此做判斷。

費辛格和普拉蒂安正追尋著另一個問題的答案：患者認為參與這些研究的價值何在？在2021年11月的國際神經倫理學會年會（INS）上，費辛格介紹了來自14位曾參與非治療性DBS電極植入研究的患者的訪談反饋。這些患者接受的植入研究與運動障礙相關，而訪談則發(fā)生于研究結束后的2個月至2年內。他們的表達展現了一種堅定的信念，那就是此類基礎科學研究將給未來的治療（無論是對他們自己正遭受的運動障礙還是其他腦部疾?。セ貓?。

驚厥性癲癇患者柯莉?韋思蓋特（Corey Westgate）就是持有這種信念的人之一。她參加UCLA蘇薩娜團隊的項目，接受防癲癇設備植入，而后者圍繞設備讀數開展分析研究。已與惡疾斗爭數十年的柯莉表示：“我希望結束這一切。如果我參與的研究有助于攻克癲癇，我愿盡我所能?！?/p>

蘇薩娜表示，這些研究的重點并非治療癲癇，而是探索大腦如何進行空間導航，記住地標，但研究結果可提高對癲癇患者記憶障礙的理解。

費辛格指出，研究人員需要確保患者的希望是切合實際的?！盎颊邔ρ芯康霓D化可能性所做的推論，需要我們負責嗎？我認為在某種程度上，答案是肯定的?！?/p>

凱特?福拉多里在貝勒圣盧克醫(yī)療中心的癲癇監(jiān)測單元待了一個月，參加了多項研究。醫(yī)生們等待著她的癲癇發(fā)作，可惜一直沒等來想要的結果。不過幸運的是，他們利用一些植入電極的異?；顒盂E象以及其他線索，找到了一個刺激目標——通過刺激設備對該目標的精準打擊，凱特在兩年時間內未遭癲癇侵襲。

這段經歷無疑塑造了她對“附加于醫(yī)療程序之上的基礎研究”的態(tài)度?！叭绻芤匀魏畏绞絽⑴c其中，我絕對會這么做?！?/p>

資料來源 Science