利用機(jī)器學(xué)習(xí)，預(yù)測(cè)細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性

編譯 米斛

當(dāng)一個(gè)患者確診為細(xì)菌感染，醫(yī)生會(huì)在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)細(xì)菌進(jìn)行藥敏檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果開(kāi)具合適的抗生素。但細(xì)菌感染的復(fù)發(fā)率很高，大約25%罹患尿路感染的女性在6個(gè)月內(nèi)被另一種細(xì)菌感染。眾多研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)復(fù)發(fā)感染的病原菌與初次感染的病原菌不同。醫(yī)生按照細(xì)菌藥敏檢測(cè)的結(jié)果開(kāi)具有效的抗生素盡管能夠降低總體的復(fù)發(fā)率，但同樣也提升了處于潛伏狀態(tài)的耐藥性菌株感染的可能性。因此，這樣的治療行為是一把雙刃劍。2022年2月24日，以色列理工學(xué)院馬修?斯特拉西（Mathew Stracy）等人在《科學(xué)》雜志發(fā)表的研究指出，運(yùn)用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，結(jié)合人群統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和患者的個(gè)人病史，提出抗生素使用建議，能夠?qū)⑦@種風(fēng)險(xiǎn)最小化。

這項(xiàng)研究的關(guān)鍵在于一個(gè)縱向數(shù)據(jù)的大數(shù)據(jù)庫(kù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)包含以色列馬卡比健康服務(wù)在2007年到2019年間收集的各個(gè)年齡段男性和女性患者尿路感染、傷口感染、抗生素敏感性和抗生素處方等信息。對(duì)于大部分病例，抗生素能夠有效治療初次感染，但有10%的尿路感染和6%的傷口感染患者會(huì)在初次感染后的28天內(nèi)發(fā)生早期復(fù)發(fā)。其中部分病例是因?yàn)獒t(yī)生錯(cuò)誤地開(kāi)具了細(xì)菌耐藥的抗生素。這種情況通常見(jiàn)于醫(yī)生在等待細(xì)菌藥敏檢測(cè)結(jié)果的過(guò)程中需要對(duì)患者采取快速臨床干預(yù)。但是，存在相當(dāng)一部分病例在正確使用了符合藥敏檢測(cè)結(jié)果的抗生素后，仍然因?yàn)楦腥玖藢?duì)該抗生素耐藥的細(xì)菌而再次就醫(yī)。

那么這些耐藥菌株是如何出現(xiàn)的？斯特拉西等人對(duì)這些細(xì)菌進(jìn)行了基因測(cè)序，將初次感染的病原菌菌株與復(fù)發(fā)感染的病原菌菌株進(jìn)行了比較，從而為我們提供一些更加細(xì)致的觀點(diǎn)。這項(xiàng)研究指出了一條先前被低估的再感染途徑：雖然導(dǎo)致初次感染的菌株經(jīng)治療被消滅了，但是其他對(duì)該抗生素耐藥的菌株卻最終出現(xiàn)了。近期的一些研究有力證實(shí)了患者體內(nèi)的微生物群在感染過(guò)程中起到了微生物儲(chǔ)存庫(kù)的作用。舉例來(lái)說(shuō)，腸道中儲(chǔ)存了能夠?qū)е履蚵犯腥镜募?xì)菌。此項(xiàng)研究分析還納入了這些研究：突顯將基因組測(cè)序數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合的效果和潛力。

基于包含大量感染和治療病史信息的大數(shù)據(jù)集，斯特拉西等人開(kāi)發(fā)了一個(gè)能夠?yàn)榛颊咛峁﹤€(gè)體化藥物推薦的機(jī)器學(xué)習(xí)算法。這一策略十分成功，因?yàn)榛颊吒腥緩?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與他們的感染病史和治療方法息息相關(guān)。多因素logistic回歸分析（一種廣義線性回歸分析）是一種強(qiáng)大的、經(jīng)過(guò)實(shí)踐檢驗(yàn)的工具，用于預(yù)測(cè)醫(yī)療行為結(jié)果。斯特拉西團(tuán)隊(duì)用它來(lái)評(píng)估臨床上使用各個(gè)候選抗生素后發(fā)生早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。該算法可以識(shí)別出最不可能導(dǎo)致感染后早期復(fù)發(fā)的抗生素以及已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的抗生素。值得注意的是，該模型僅需尿路感染患者的13個(gè)指標(biāo)來(lái)為他們推薦抗生素，而對(duì)于傷口感染患者則只需8個(gè)指標(biāo)。這些指標(biāo)包括年齡、性別、妊娠狀態(tài)、導(dǎo)尿管使用和感染史等因素。

這些用于推薦抗生素的算法根據(jù)早期感染復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)模型進(jìn)行演算。相比醫(yī)生參考藥敏試驗(yàn)結(jié)果開(kāi)具的處方，這些算法能夠?qū)⒛退幘鷮?dǎo)致尿路感染和傷口感染的早期復(fù)發(fā)概率降低一半。機(jī)器學(xué)習(xí)最大的優(yōu)點(diǎn)在于其通過(guò)系統(tǒng)回顧患者的全部信息，并利用經(jīng)過(guò)數(shù)千個(gè)病例訓(xùn)練產(chǎn)生的數(shù)據(jù)模型識(shí)別出病例中不顯著的特征，據(jù)此推算出有價(jià)值的見(jiàn)解和建議，從而為醫(yī)生決策提供支持。即使當(dāng)前有規(guī)定要求醫(yī)生以規(guī)定的比例開(kāi)具不同的抗生素，使用算法也能夠在遵從這些規(guī)定的基礎(chǔ)上顯著提升醫(yī)療水平。這是十分重要的，因?yàn)橹T如副作用和給藥方式等其他因素也會(huì)影響抗生素的選擇。算法能夠追溯每位患者包括年齡或耐藥菌感染史在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)因素，并對(duì)每種抗生素所包含的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估和量化。因此，基于算法的決策是可以解讀的。這是在醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)建立對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)推薦系統(tǒng)的信任的關(guān)鍵一步。

一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型中儲(chǔ)存著上千例尿路感染和傷口感染患者的信息。機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠基于此識(shí)別與復(fù)發(fā)感染病原菌耐藥性有關(guān)的因素。機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠?qū)⒒颊叩膫魅静〔∈芳翱股刂委熓放c人群數(shù)據(jù)相結(jié)合，預(yù)測(cè)出防止出現(xiàn)復(fù)發(fā)感染的最佳的抗生素

但是這些算法目前尚不能投入臨床使用，因?yàn)樗鼈兘档透腥驹缙趶?fù)發(fā)概率的能力僅在數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)試中得到了驗(yàn)證，而沒(méi)有在臨床患者身上得到驗(yàn)證。該算法對(duì)與初次感染相距超過(guò)28天的耐藥菌感染的預(yù)防能力也需要進(jìn)一步的評(píng)估。我們也不清楚用于訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型所需的數(shù)據(jù)量的具體大小，以及諸如數(shù)據(jù)點(diǎn)缺失或文書(shū)錯(cuò)誤在內(nèi)的訓(xùn)練完成之后該系統(tǒng)可能出現(xiàn)的問(wèn)題的嚴(yán)重性。

總體來(lái)說(shuō)，正如世界衛(wèi)生組織所強(qiáng)調(diào)的，將數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法運(yùn)用于臨床還需解決眾多社會(huì)、法律和倫理的問(wèn)題。算法會(huì)鞏固次優(yōu)甚至是歧視性醫(yī)療行為。斯特拉西等人所制作的推薦模型并不能直接匹配臨床決策的需求。其存在的問(wèn)題之一就是該模型中磷霉素在10～19歲女性中使用效果的數(shù)據(jù)不足，相關(guān)的條件下，模型推薦的藥物并不可靠。我們也不清楚模型會(huì)如何適應(yīng)諸如新抗生素出現(xiàn)等情況在內(nèi)的醫(yī)療實(shí)踐的改變。盡管如此，包括斯特拉西等人開(kāi)發(fā)的算法在內(nèi)的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物推薦系統(tǒng)有大幅改善患者預(yù)后的潛力，并能在減少抗生素耐藥性方面扮演重要角色。

目前將數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法運(yùn)用醫(yī)療已成潮流。這不僅為解決大量公共健康問(wèn)題提供了機(jī)會(huì)，也為我們利用該方法建立新的數(shù)據(jù)收集標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估指標(biāo)和培訓(xùn)方法創(chuàng)造了條件。這些方法成功的關(guān)鍵在于，獲得縱向數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)和跨學(xué)科研究成果——基于基因組序列分析的研究，為耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制提供了真知灼見(jiàn)。

資料來(lái)源 Science