原發(fā)性膽汁性膽管炎患者臨床特征及預(yù)后的性別差異

黨富濤 付海艷 徐加敏 譚緒 鄭杰 陸瑤 唐映梅

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種原因不明的膽汁淤積性自身免疫性肝病?；颊哐逯谐Ｄ軝z測(cè)到疾病特異性抗線粒體抗體(AMA)，典型的病理學(xué)表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管非化膿性炎癥破壞[1]。晚期常進(jìn)展至肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，預(yù)后較差。PBC被認(rèn)為是女性高發(fā)病率的疾病，尤其是中老年女性，男性PBC發(fā)病率低的原因在很大程度上是未知的，很少有研究從臨床角度考慮男性PBC患者，絕大多數(shù)關(guān)于PBC的研究都是針對(duì)女性患者進(jìn)行的，關(guān)于PBC性別差異的研究甚少。本研究旨分析昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院PBC患者在發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、不良事件發(fā)生情況等方面是否有性別差異，并加入U(xiǎn)K-PBC及GLOBE評(píng)分預(yù)測(cè)患者預(yù)后，評(píng)估PBC患者預(yù)后與性別是否存在相關(guān)性，為臨床診治提供參考。

資料和方法

一、資料獲取

收集2013年7月至2020年9月在昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診并診斷為PBC患者的資料，共納入497例PBC患者，其中男性72例，女性425例，男女比例1∶5.9，年齡18～85歲，平均(56.13±11.697)歲。為比較男女患者差異，按照年齡1∶1傾向性評(píng)分匹配72名女性患者進(jìn)行比較，所有患者經(jīng)確診后均接受15～20 mg/(kg·d)體重的熊去氧膽酸(UDCA)治療。分析內(nèi)容包括患者臨床特征，合并其他自身免疫性疾病情況，治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、自身免疫性肝病相關(guān)抗體、免疫球蛋白，不良事件(消化道出血、門靜脈高壓、肝性腦病、HCC)發(fā)生情況。為評(píng)估患者的預(yù)后，所有患者均計(jì)算UK-PBC及GLOBE評(píng)分。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

PBC 的診斷參照2000年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)(AASLD)[2]和2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL) 推薦指南[3]，符合3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)則可診斷PBC：①反映膽汁淤積的生化指標(biāo)如堿性磷酸酶(ALP)升高；②患者血清AMA或AMA-M2陽(yáng)性；③肝穿刺病理符合PBC，并排除合并病毒性肝炎患者。

三、檢測(cè)方法

生化、免疫球蛋白、血常規(guī)檢測(cè)由本院檢驗(yàn)科統(tǒng)一完成，自身抗體(AMA-M2、GP210、SP100)采用免疫印跡法檢測(cè)，由肝病中心實(shí)驗(yàn)室完成；組織病理切片由本院病理科有經(jīng)驗(yàn)專家及昆明醫(yī)科大學(xué)病理科教研室的病理專家閱片診斷。

四、UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、GLOBE評(píng)分計(jì)算

UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和GLOB評(píng)分分別參照文獻(xiàn)[4]和[5]進(jìn)行計(jì)算。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布時(shí)使用Mann-Whitney檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，多分類有序資料采用 Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、不同年齡的性別分布

以10歲為間隔對(duì)497例患者的年齡進(jìn)行分組，不同性別的患者在各個(gè)年齡段的發(fā)病趨勢(shì)如圖1所示，男性患者發(fā)病年齡高峰在60～69歲，女性患者發(fā)病年齡高峰在50～59歲，各年齡組中男女性別分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=28.12，P<0.05)。

二、臨床表現(xiàn)、體征、合并其他自身免疫性疾病、不良事件比較

納入研究的PBC患者中近一半患者出現(xiàn)乏力癥狀，為最常見的臨床表現(xiàn)，并且女性患者乏力占比多于男性，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腹脹、納差、瘙癢癥狀男女間出現(xiàn)比例相似。男女間陽(yáng)性體征的比較，女性患者較男性更容易出現(xiàn)體重的減輕和雙下肢的水腫，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而脾大、黃疸、肝掌、蜘蛛痣男女間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P均>0.05。約22.3%的PBC患者合并自身免疫性肝炎(13.9%)、干燥綜合征(4.9%)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(2.8%)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(0.7%)等自身免疫性疾病，男女間進(jìn)行比較，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，女性PBC患者更易合并其他自身免疫性疾病。

圖1 497例PBC患者不同年齡組的性別分析

72例男性患者中30例出現(xiàn)門脈高壓，11例發(fā)生消化道出血，7例進(jìn)展至HCC，無(wú)肝性腦病；72例女性患者中20例出現(xiàn)門脈高壓，9例發(fā)生消化道出血，2例進(jìn)展至HCC，3例并發(fā)肝性腦病，但男女間比較P均>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

三、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

(一)初次就診時(shí)肝功 比較兩組患者入院時(shí)肝功能水平，結(jié)果顯示男女間Alb、ALT、AST、ALP沒有差異，而男性患者γ-GT、TBil明顯高于女性患者，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(二)免疫球蛋白 共106例患者完善血清免疫球蛋白檢測(cè)，其中女性52例，男性54例，男女間比較IgG、IgA、IgM指標(biāo)，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(三)肝病相關(guān)自身免疫性抗體 納入研究的142例PBC患者中，有10名患者未進(jìn)行此項(xiàng)檢查或其他原因而數(shù)據(jù)缺失，共收集到134名患者的抗體情況，其中男性68例，女性66例，AMA-M2、GP210、SP100陽(yáng)性率分別為65.7%、29.9%、9.7%，男女間比較，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(四)治療1年后UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及GLOBE評(píng)分比較 按照UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分公式分別計(jì)算出5年、10年、15年不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，5年不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)男女間比較，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，10年、15年比較，男性不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于女性，P值分別為0.047、0.027，均<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照GLOBE評(píng)分公式分別計(jì)算出患者3年、5年、10年、15年無(wú)肝移植的存活率，3年、5年存活率比較，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而10年、15年存活率比較，女性存活率高于男性，P值分別為0.043、0.034，均<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表1 不同性別PBC患者臨床特征及不良事件比較

表2 不同性別PBC患者肝功能、免疫球蛋白、自身抗體比較

表3 不同性別PBC患者經(jīng)治療后UK-PBC及GLOBE評(píng)分

討 論

PBC與其他自身免疫性疾病相似，一直被認(rèn)為是女性多發(fā)的疾病，盡管大量研究已證實(shí)其發(fā)病與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)，但確切的發(fā)病機(jī)制仍不明確，PBC的危險(xiǎn)因素包括反復(fù)的尿路感染、吸煙、家族史以及性激素的缺乏，這些潛在的危險(xiǎn)因素可能影響疾病在兩性之間的分布。Henze等[6]在最近的研究中指出雄激素對(duì)T細(xì)胞有免疫抑制作用，這使得女性和男性的免疫反應(yīng)不同。西方國(guó)家男性與女性發(fā)病比例曾被報(bào)道為1∶10，然而，比例近些年明顯下降，2013年，Podda等[7]首次提出了低估男性PBC患病率的觀點(diǎn)，男性PBC患者發(fā)病率較以往更高，日本統(tǒng)計(jì)了PBC男女比例由2004年的1:7.1降至為1∶3.9[8]，瑞典的流病數(shù)據(jù)表明男女比例則低至1∶1.6[9]，數(shù)據(jù)的變化提示需要加強(qiáng)對(duì)男性PBC患者的重視。

本研究分析了497例PBC患者，男女比例為1∶5.9，并對(duì)其年齡分布進(jìn)行比較，男性患者發(fā)病年齡高峰在60～69歲，女性患者年齡高峰在50～59歲，男性患者發(fā)病年齡大約晚于女性10年。乏力、瘙癢、黃疸、納差以及門靜脈高壓表現(xiàn)被認(rèn)為是PBC較為常見的臨床表現(xiàn)，本研究對(duì)比了男女典型臨床癥狀的差異，結(jié)果顯示女性更易表現(xiàn)出乏力的特點(diǎn)。有相似研究認(rèn)為，女性患者瘙癢癥狀更突出，加入PBC-40生活質(zhì)量評(píng)分調(diào)查后發(fā)現(xiàn)女性患者疲勞的得分更高[10]，男性患者癥狀少且不典型，臨床常易被忽視。且女性患者在疾病中晚期更多的出現(xiàn)體重減輕、雙下肢水腫等體征而及早就醫(yī)，這可能是造成男性患者診斷延遲的一個(gè)原因。

PBC患者常合并胃腸道、肺、風(fēng)濕免疫、內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。本研究統(tǒng)計(jì)了PBC常見的自身免疫性疾病，與以往的報(bào)道一致，女性患者更易合并其他自身免疫性疾病，并發(fā)現(xiàn)一例PBC合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的罕見女性病例。

關(guān)于PBC的性別差異，有相互矛盾的數(shù)據(jù)，主要集中于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及預(yù)后的差異。有部分學(xué)者認(rèn)為男性和女性PBC之間沒有血清學(xué)或生化免疫學(xué)方面的差異，然而另一部分學(xué)者研究認(rèn)為男女間生化指標(biāo)存在差異，但差異不盡相同[11]。Muratori等[12]認(rèn)為男性患者血清ALT和γ-GT水平較女性高，Cheung等[13]認(rèn)為男性患者血清膽紅素中位數(shù)更高，且血小板減少更常見，在本研究中對(duì)比男女治療前的生化指標(biāo)提示男性患者γ-GT及TBil明顯高于女性，長(zhǎng)期以來(lái)，γ-GT一直被認(rèn)為是細(xì)胞抗氧化劑系統(tǒng)的成員，也是肝膽疾病和酒精濫用的臨床生物標(biāo)志物。中國(guó)飲酒對(duì)象以男性為主，研究結(jié)果顯示男性患者的γ-GT基線水平高于女性患者，除了男女PBC患者本身γ-GT水平存在差異外，很大程度可能與飲酒有關(guān)。早在19世紀(jì)，血清膽紅素就被認(rèn)為是提示PBC患者預(yù)后不佳的血清學(xué)指標(biāo)，近些年在國(guó)際權(quán)威雜志上反復(fù)得到證實(shí)，并把降低血清膽紅素作為改善PBC患者生存的治療[14-16]。本研究結(jié)果顯示男性患者血清膽紅素高于女性，一定程度提示男性患者的預(yù)后可能不及女性。

UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和GLOBE評(píng)分是基于歐美多中心、大樣本研究建立的評(píng)估PBC患者預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)，有較高的評(píng)估效能。國(guó)內(nèi)的研究表明，UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及GLOBE評(píng)分系統(tǒng)同樣適用于中國(guó)PBC患者。本研究追蹤到71名PBC患者接受UDCA治療1年后的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，按照國(guó)際計(jì)算方法分別計(jì)算其評(píng)分，結(jié)果顯示患者5年不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、3年及5年無(wú)肝移植的存活率男女之間沒有差異，而10年、15年的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)男性比女性高，10年、15年存活率也是男性較差，兩個(gè)評(píng)分得到一致的結(jié)果，有證據(jù)認(rèn)為，PBC患者短期預(yù)后男女間沒有差異，男性患者的長(zhǎng)期預(yù)后較女性差，長(zhǎng)期存活率低于女性。然而，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)比了769例PBC患者的臨床特點(diǎn)，對(duì)420例不同性別的PBC患者進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線，認(rèn)為男性和女性的死亡率相似，沒有性別差異[18]。但來(lái)自國(guó)內(nèi)的另一項(xiàng)大型PBC隊(duì)列研究納入了976例PBC患者，其中732例接受UDCA治療，隨訪4.8年(中位隨訪期)后發(fā)現(xiàn)男性患者的無(wú)肝移植生存率較女性低[19]。來(lái)自丹麥及意大利的一項(xiàng)研究比較了近10年來(lái)PBC患者的生存率，認(rèn)為男性是PBC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

男性PBC患HCC的風(fēng)險(xiǎn)更高已被證實(shí)，在PBC的任何組織學(xué)階段，男性都有發(fā)展至HCC的風(fēng)險(xiǎn)，男性已被認(rèn)為是PBC進(jìn)展至HCC的危險(xiǎn)因素 ，不僅是HCC、門脈靜高壓、消化道出血等系列并發(fā)癥都有過報(bào)道男性比女性多見[21-22]，但在本研究中，并發(fā)癥的發(fā)生男女之間沒有差異，這有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。男性患者表現(xiàn)出較差預(yù)后還有一個(gè)原因可能與男性患者發(fā)病年齡晚，臨床癥狀及體征不典型，不能及早就醫(yī)且依從性差有關(guān)，因此應(yīng)特別注意性別對(duì)生存的影響。

總之，男性PBC患者發(fā)病率的上升及不良預(yù)后需要引起警惕和重視。但本研究屬于回顧性病例對(duì)照研究，存在一定的局限性，關(guān)于性別差異對(duì)預(yù)后的影響，有待進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行隨訪研究。