朱砂安神湯加減聯(lián)合艾司唑侖片治療原發(fā)性失眠的臨床療效及對相關(guān)實驗室指標(biāo)的影響

尹沛鋒 黎瀚明△ 劉玉華 蔡偉玲

(1.廣東省東莞市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣東 東莞 523000；2.廣東省東莞市第七人民醫(yī)院精神科，廣東 東莞 523000)

失眠是指睡眠時間和睡眠質(zhì)量不能達(dá)到正常睡眠要求，從而出現(xiàn)疲乏、注意力不集中、情緒不佳等不適感覺，長期失眠不僅影響工作和學(xué)習(xí)效率，也會影響機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫機(jī)制，導(dǎo)致多種器質(zhì)性疾病發(fā)生[1]。研究顯示，我國失眠發(fā)病率達(dá)30%，且隨著社會發(fā)展，生活節(jié)奏加快，失眠發(fā)病率日趨上升，成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的醫(yī)學(xué)和社會問題[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物治療可快速消除失眠癥狀，避免病程遷延，但存在耐藥性、依賴性、蓄積作用、戒斷反應(yīng)等弊端，長期應(yīng)用可能出現(xiàn)頭痛、共濟(jì)失調(diào)、胃腸道癥狀、嗜睡、意識不清、低血壓等不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，失眠屬不寐范疇，臟腑功能紊亂、氣血陰陽平衡失調(diào)是導(dǎo)致失眠的基本原因[4-5]。原發(fā)性失眠指排除軀體疾病、精神障礙、藥物濫用等因素后仍存在的失眠癥狀，是失眠的重要類型。2019年3月至2020年3月，我們應(yīng)用朱砂安神湯加減聯(lián)合艾司唑侖片治療原發(fā)性失眠79例，并與單純應(yīng)用艾司唑侖片治療79例對照，觀察臨床療效及對相關(guān)實驗室指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國成人失眠診斷與治療指南(2017版)》[6]中原發(fā)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證分型參照《失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南(WHO/WPO)》[7]中心火亢盛、陰血不足證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：心煩不寐，多夢易驚，五心煩熱，頭暈，耳鳴，腰膝痠軟，或有夢遺滑精，心悸健忘，五心煩熱，口干少津，舌質(zhì)紅，脈細(xì)數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲；性別不限；病程≥3個月；入組前1個月內(nèi)未服用研究所用藥物治療；意識清楚，認(rèn)知功能正常；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期、哺乳期、備孕期女性；合并心、肝、腎、血液系統(tǒng)等重要臟器功能障礙者；與呼吸相關(guān)睡眠障礙、生物節(jié)律睡眠障礙等或軀體因素、外界干擾引起的失眠；喜飲咖啡、濃茶等刺激性飲品且不同意在治療期間暫停者；對本研究所用藥物過敏者；正在參加其他研究患者；精神疾病、嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者；入組前1個月內(nèi)服用過苯巴比妥類、抗組胺類等可能影響睡眠藥物者。

1.1.4 剔除、脫落、終止標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或存在排除標(biāo)準(zhǔn)，誤納入組者；治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥需終止研究者；治療過程中出現(xiàn)新發(fā)疾病，疾病治療可能影響療效判定者；失訪患者；患者強(qiáng)烈要求退出研究者。

1.2 一般資料 全部158例均為廣東省東莞市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科門診原發(fā)性失眠患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組79例，男34例，女45例；年齡23～58歲，平均(41.18±11.09)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17.2～28.1，平均22.57±3.49；病程3.82～15.08個月，平均(7.73±3.08)個月。對照組79例，男31例，女48例；年齡23～56歲，平均(40.13±12.37)歲；BMI 16.8～27.5，平均22.14±3.08；病程3.58～13.47個月，平均(7.03±2.87)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予睡眠衛(wèi)生教育，強(qiáng)調(diào)睡眠衛(wèi)生健康習(xí)慣的重要性，糾正患者對睡眠的錯誤認(rèn)知和行為，同時進(jìn)行適當(dāng)體育鍛煉。

1.3.1 對照組 予艾司唑侖片(河南太龍藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063438)2 mg，每日1次睡前30 min口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予朱砂安神湯加減治療。藥物組成：黃連10 g，生地黃20 g，當(dāng)歸15 g，柏子仁15 g，炒酸棗仁20 g，黃芩10 g，阿膠(烊)10 g，朱砂(沖)0.3 g，炙甘草6 g。加減：虛火上擾，頭暈、耳鳴加天麻12 g、枸杞子20 g；心煩、焦慮加梔子12 g、連翹10 g、知母12 g；腰膝痠軟、遺精加黃精12 g、熟地黃20 g、山茱萸20 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均4周為1個療程，治療1個療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組療效。②檢測2組治療前后血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)水平，均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定，試劑盒購自上海佰曄生物科技中心。③觀察2組治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分[8]變化，PSQI由7項內(nèi)容組成，每項0～3分，評分越高說明睡眠質(zhì)量越差。④觀察2組治療前后中醫(yī)證候評分[9]變化，中醫(yī)證候包括不寐、多夢、煩熱、頭暈、耳鳴、腰膝痠軟、心悸、口干，每個證候根據(jù)嚴(yán)重程度記0～3分，評分越高說明中醫(yī)證候越嚴(yán)重。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：睡眠時間恢復(fù)正?；蛞归g睡眠時間≥6 h，睡眠深沉，醒后精神充沛；顯效：睡眠明顯好轉(zhuǎn)，睡眠時間增加3 h以上，睡眠深度增加；有效：癥狀減輕，睡眠時間較前增加不足3 h；無效：失眠無明顯改善或反而加重[10]。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后血清BDNF、GABA、5-HT及DA水平比較 2組治療后BDNF、GABA及5-HT水平均較本組治療前升高(P<0.05)，DA水平較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后BDNF、GABA及5-HT水平均高于對照組(P<0.05)，DA水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清BDNF、GABA、5-HT及DA水平比較

2.3 2組治療前后PSQI評分比較 2組治療后PSQI各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后PSQI評分比較 分，

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

3 討論

早在馬王堆漢墓醫(yī)書《足臂十一脈灸經(jīng)》和《陰陽十一脈灸經(jīng)》中即有“不臥”“不得臥”及“不能臥”等類似失眠記載，《內(nèi)經(jīng)》中則多處提到“目不瞑”“不得眠”“不得臥”等論述，說明中醫(yī)治療失眠有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，睡眠是人體生理功能之一，由腦神所統(tǒng)，心神所主。心藏神，睡眠是“神”的體現(xiàn)，心所主之“神”對睡眠起主導(dǎo)作用，正常的睡眠有賴于心神的功能正常，心靜神安則人能寐。《景岳全書》指出“若陽熱內(nèi)擾，心陽充盛而不入陰分，心火燔灼神明，神明為之躁動不安而不居其室，精神情志則亢奮不寧，使人煩亂，難以安靜入睡眠”“真陰精血之不足，陰陽不交，而神有不安其室耳”?！恶T氏錦囊秘錄》提出“壯年人腎陰強(qiáng)盛，則睡沉熟而長，老年人陰氣衰弱，則睡輕微易知”，說明不寐病機(jī)與陰氣衰弱有關(guān)。《醫(yī)效秘傳·不得眠》進(jìn)一步闡述了失眠病機(jī)“夜以陰為主，陰氣盛則目閉而安臥，若陰虛為陽所勝，則終夜煩擾而不眠也”，均提示心火亢盛、陰血不足為導(dǎo)致原發(fā)性失眠的重要病機(jī)。究其原因，此證型多為稟賦不足、房勞過度或久病之人，陰血耗傷而不能上濟(jì)其心，則心火亢盛。心火亢盛則神志不寧，心煩不寐，心悸健忘，治宜滋陰降火，安神定志。

本研究對源于李東垣《醫(yī)學(xué)發(fā)明》的朱砂安神丸方進(jìn)行加減，方中朱砂鎮(zhèn)靜安神，生地黃、當(dāng)歸、阿膠滋肝腎，清血熱，黃連清心火，黃芩清瀉上焦之火，柏子仁、炒酸棗仁寧心安神，炙甘草益氣和中，調(diào)和藥性，防朱砂質(zhì)重礙胃。全方養(yǎng)陰血，清心火，共奏滋陰降火、安神定志功效，對五志過極，心火上炎，陰血被灼而致的驚悸不寐最為適用。現(xiàn)代藥理研究表明，朱砂中的有效成分可明顯延長水合氯醛小鼠的睡眠時間[14]。生地黃有效成分梓醇可調(diào)節(jié)大鼠腦組織BDNF表達(dá)，增加BDNF活性，降低實驗動物的心理壓力和抑郁狀態(tài)[15]。當(dāng)歸有效成分通過增加BDNF的含量，上調(diào)神經(jīng)生長因子，保護(hù)腦神經(jīng)[16]。柏子仁有效成分柏子仁油和柏子仁皂苷均可不同程度增加實驗動物睡眠指數(shù)，延長睡眠時間，柏子仁總萜可抑制實驗動物自發(fā)活動和延長藥物誘發(fā)的睡眠時間[17]。炒酸棗仁有效成分總皂苷和黃酮類可抑制實驗動物中樞興奮，降低實驗動物自主活動，增加睡眠時間和睡眠深度，調(diào)節(jié)睡眠參數(shù)[18]。黃連有效成分小檗堿和黃連堿可增加實驗動物中樞去甲腎上腺素和5-HT水平，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用[19]。分層聚類分析法研究顯示，黃芩有效成分對實驗動物有一定鎮(zhèn)靜作用[20]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，BDNF是參與腦區(qū)神經(jīng)元可塑性神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族的成員之一，參與大腦神經(jīng)元可塑性、記憶和睡眠等生理功能，BDNF水平降低可影響酪氨酸激酶受體B(TrkB)信號通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元再生、凋亡等生理進(jìn)程，降低情緒和睡眠水平[21]。GABA是廣泛存在于中樞神經(jīng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有催眠、鎮(zhèn)靜和抗焦慮等作用，GABA水平降低可導(dǎo)致谷氨酸(Glu)釋放過量，產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性，從而誘發(fā)失眠[22]。5-HT是公認(rèn)的腦內(nèi)“致眠”因子，對維持慢波睡眠發(fā)揮重要作用，而DA主要發(fā)揮興奮和抑制睡眠作用[23]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后BDNF、GABA及5-HT水平均較本組治療前升高(P<0.05)，DA水平較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后BDNF、GABA及5-HT水平均高于對照組(P<0.05)，DA水平低于對照組(P<0.05)。提示朱砂安神湯加減聯(lián)合艾司唑侖片可改善原發(fā)性失眠患者神經(jīng)因子表達(dá)水平，從而發(fā)揮改善睡眠的效果。本研究結(jié)果還顯示，2組治療后PSQI各項評分及總評分、中醫(yī)證候各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，說明朱砂安神湯加減聯(lián)合艾司唑侖片可改善原發(fā)性失眠患者睡眠質(zhì)量，減輕癥狀嚴(yán)重程度，與臨床療效研究結(jié)果一致。

綜上所述，朱砂安神湯加減聯(lián)合艾司唑侖片治療原發(fā)性失眠，可改善患者睡眠質(zhì)量，減輕癥狀嚴(yán)重程度，其作用機(jī)制可能與提高BDNF、GABA、5-HT表達(dá)水平，降低DA表達(dá)水平有關(guān)。