加減通竅活血湯聯(lián)合富馬酸喹硫平片治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作痰火擾神兼氣血瘀滯證的臨床研究

吳恩海 丁莉莉 張麗卿

[河北省邯鄲市第一醫(yī)院東區(qū)(邯鄲市精神病醫(yī)院)精神科，河北 邯鄲 056001]

雙相情感障礙(bipolar disorder，BD)是一類區(qū)別于正常情緒波動起伏的心境障礙，通常表現(xiàn)為既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作，躁狂與抑郁兩癥狀以循環(huán)、交替、反復(fù)或混合等多樣形式發(fā)作，可嚴(yán)重刺激患者精神狀態(tài)，降低其日常生活能力和社會功能[1-2]。BD躁狂發(fā)作時以情緒高漲、思維奔逸、意志增強的“三高”癥狀為特征，同時由于活動多，體力過度消耗，患者可伴隨出現(xiàn)體質(zhì)量下降，甚至虛脫、衰竭，因此及時有效的控制癥狀發(fā)作是治療BD躁狂的首要目標(biāo)[3]。西醫(yī)臨床治療主要采用丙戊酸鹽、碳酸鋰、喹硫平等情緒穩(wěn)定劑治療，但起效慢，不良反應(yīng)多，停藥后復(fù)發(fā)率高，療效不盡人意[4-7]。2018年7月至2019年7月，我們采用加減通竅活血湯聯(lián)合富馬酸喹硫平片治療BD躁狂發(fā)作57例，并與單純采用富馬酸喹硫平片治療57例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部114例均為河北省邯鄲市第一醫(yī)院東區(qū)(邯鄲市精神病醫(yī)院)精神科收治的BD躁狂發(fā)作住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組57例，男36例，女21例；年齡18～53歲，平均(27.85±3.67)歲；病程6個月～5年，平均(3.39±0.59)年。對照組57例，男33例，女24例；年齡18～55歲，平均(28.42±3.74)歲；病程7個月～6年，平均(3.26±0.73)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)》中BD躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：以心境高漲為主，與其處境不相稱，可以從高興愉快到欣喜若狂，某些病例僅以易激惹為主，病情輕者社會功能無損害或僅有輕度損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀，以前至少有一次抑郁發(fā)作。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于狂病痰火擾神兼氣血瘀滯證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，以精神亢奮，躁擾喧狂不寧，毀物打罵，動而多怒為特征。氣血瘀滯證：躁擾不安，惱怒多言，甚則登高而歌，或妄聞妄見，面色黯滯，胸脅滿悶，頭痛心悸，舌質(zhì)紫黯有瘀斑，脈弦數(shù)或細(xì)澀；痰火擾神證：徹夜不眠，頭痛躁狂，兩目怒視，面紅目赤，甚則狂亂莫制，罵人毀物，逾垣上屋，高歌狂呼，舌質(zhì)紅絳，苔多黃膩或黃燥，脈弦大滑數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲，為首次確診，既往未接受抗精神病藥物治療；倍克-拉范森躁狂量表[10](BRMS)評分≥18分；患者及家屬知情同意并簽署知情同意書，經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在自殺傾向者；精神分裂癥者；由于軀體疾病或濫用藥物所致BD者；患有心、肝、腎等器官嚴(yán)重功能障礙者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予富馬酸喹硫平片(蘇州第壹制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030742，規(guī)格25 mg/片)治療，第1天給藥總劑量100 mg，此后每日增加100 mg，到第5天增加200 mg，第6天給藥總劑量達(dá)到800 mg后維持治療，連續(xù)治療8周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合加減通竅活血湯治療。藥物組成：麝香(研末沖服)0.3 g，當(dāng)歸15 g，川芎15 g，赤芍15 g，桃仁10 g，紅花10 g，郁金15 g，石菖蒲12 g，膽南星10 g，黃芩15 g，柴胡15 g，大棗15 g，甘草10 g。日1劑，水煎取汁400 mL，分早、晚2次溫服，連續(xù)治療8周。

1.3.3 療程 2組均治療8周統(tǒng)計療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 躁狂癥狀 比較2組治療前及治療3 d、2周、4周、8周躁狂癥狀改善情況，采用BRMS進(jìn)行評價[10]，共包括工作、動作、語言、性欲、吵鬧等11項，采用5級評分法，評分越高表示躁狂癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 精神和抑郁癥狀情況 比較2組治療前及治療8周精神和抑郁癥狀變化情況，精神癥狀采用陽性和陰性精神癥狀評定量表(PANSS)[11]評價，包括7項陽性量表、7項陰性量表、16項一般精神病理量表，采用7級評分法，評分越高表示精神癥狀越重。抑郁癥狀采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[12]進(jìn)行評價，包括情緒、認(rèn)知障礙、體質(zhì)量、軀體及精神性焦慮等7個方面內(nèi)容，采用5級評分法，評分越高表示抑郁癥狀越重。

1.4.3 認(rèn)知功能 比較2組治療前及治療8周認(rèn)知功能改善情況，包括抽象思維能力、記憶學(xué)習(xí)能力、持續(xù)性注意力，分別采用威斯康星卡片分類測驗(WCST)[13]、言語記憶測驗(HVLT-R)[14]、視聽覺注意力持續(xù)操作測驗(CPT)[15]評價，均是評分越高認(rèn)知功能越好。

1.4.4 實驗室指標(biāo) 比較2組治療前及治療8周血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平變化情況，均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測，試劑盒購自北京浩軒凱文生物科技有限公司。

1.4.5 副反應(yīng) 比較2組治療3 d、2周、4周、8周副反應(yīng)發(fā)生情況，采用副反應(yīng)量表(TESS)[16]評分進(jìn)行評價，包括頭暈、頭痛、嗜睡、消化不良、乏力等，評分越高表示副反應(yīng)越明顯。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者治療后BRMS評分改善情況進(jìn)行評價[10，17]。臨床治愈：臨床躁狂癥狀基本消失，BRMS評分下降>75%；顯效：臨床躁狂癥狀明顯緩解，BRMS評分下降>50%，≤75%；有效：臨床躁狂癥狀有改善，BRMS評分下降>25%，≤50%；無效：臨床躁狂癥狀無改善或加重，BRMS評分下降≤25%?？傆行?臨床治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率94.74%(54/57)，對照組77.19%(44/57)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前及治療3 d、2周、4周、8周BRMS評分變化比較 2組治療3 d、2周、4周、8周BRMS評分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療3 d、2周、4周、8周BRMS評分與對照組同期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。見表2。

表2 2組治療前及治療3 d、2周、4周、8周BRMS評分變化比較 分，

2.3 2組治療前及治療8周PANSS評分、HAMD評分比較 2組治療8周PANSS評分、HAMD評分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療8周PANSS評分、HAMD評分與對照組治療8周比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。見表3。

2.4 2組治療前及治療8周WCST評分、HVLT-R評分、CPT評分比較 2組治療8周CPT評分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均增加，WCST評分、HVLT-R評分雖然也有增加趨勢，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療8周CPT評分與對照組治療8周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組高于對照組。見表4。

表3 2組治療前及治療8周PANSS評分、HAMD評分比較 分，

表4 2組治療前及治療8周WCST評分、HVLT-R評分、CPT評分比較 分，

2.5 2組治療前及治療8周BDNF、IL-1β、TNF-α水平變化比較 2組治療8周BDNF、IL-1β、TNF-α水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，BDNF水平增加，IL-1β、TNF-α水平降低。治療組治療8周BDNF、IL-1β、TNF-α水平與對照組治療8周比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組改善均優(yōu)于對照組。見表5。

表5 2組治療前及治療8周BDNF、IL-1β、TNF-α水平變化比較

2.6 2組治療3 d、2周、4周、8周TESS評分情況比較 2組治療3 d、2周、4周、8周TESS評分組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但2組治療2、4、8周TESS評分與本組治療3 d比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均升高。見表6

表6 2組治療3 d、2周、4周、8周TESS評分情況比較 分，

3 討論

BD是既有抑郁又有躁狂發(fā)作的一種精神疾病，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，BD初發(fā)年齡大多在20～30歲，全球平均患病率在2%～3%，我國患病率約0.6%[18]。BD躁狂發(fā)作時由于可伴有沖動行為和攻擊行為，造成自傷或傷人，因此更易受到臨床關(guān)注[19]。研究表明BD躁狂發(fā)作通常與患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺(5-HT)功能降低，或多巴胺(DA)持續(xù)亢進(jìn)有關(guān)，繼而導(dǎo)致其情緒、思維和行為異常[20]。富馬酸喹硫平片是一種新型非典型抗精神病藥物，可通過阻斷和調(diào)節(jié)中樞5-HT和DA受體達(dá)到鎮(zhèn)靜功效，且安全性高，作用于DA中D1、D2等不同受體亞型，在治療BD躁狂發(fā)作方面效果顯著，但長期服用仍有一定的副反應(yīng)[21-22]。

中醫(yī)古籍中雖無BD躁狂的病名記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)應(yīng)屬狂證、狂病等范疇，早在《內(nèi)經(jīng)》就有關(guān)BD躁狂的具體闡述?！鹅`樞·癲狂病》記載“狂始生，先自悲也，喜忘、苦怒、善恐者得之憂饑……狂始發(fā)，少臥不饑，自高賢也，自辯智也，自尊貴也，善罵詈，日夜不休……狂言，驚，善笑，好歌樂，妄行不休者，得之大恐……狂，目妄見，耳妄聞，善呼者，少氣之所生也?！薄端貑枴り柮髅}解》記載“病甚則棄衣而走，登高而歌，或至不食數(shù)日，逾垣上屋，所上之處，皆非其素所能也”，正是BD躁狂發(fā)作時的核心癥狀表現(xiàn)。清·王清任《醫(yī)林改錯》認(rèn)為：“癲狂一癥，哭笑不休，詈罵歌唱，不避親疏，許多惡態(tài)，乃氣血凝滯，腦氣與臟腑氣不接，如同作夢一樣。”近代醫(yī)學(xué)大家張錫純認(rèn)為，“癲狂之證，乃痰火上泛”，情志不遂、氣郁化火是癲狂的始動因素,痰火血瘀阻塞心腦脈絡(luò)是癲狂的核心病機(jī),痰火的郁積與外散是癲狂轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵[23]。我們綜合前人經(jīng)驗認(rèn)為，BD躁狂系由于長期憂、思、郁、怒等不良情緒，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，氣滯血瘀，肝氣郁滯犯克脾土，脾失健運，痰涎內(nèi)生，氣郁痰結(jié)，阻滯血脈，瘀血阻滯，日久郁而化火，最終導(dǎo)致痰結(jié)、火郁、氣滯、血瘀夾雜而生，蒙蔽清竅，腦氣與臟腑之氣不相接續(xù)，神機(jī)失控而發(fā)病。因此治療應(yīng)以疏肝解郁、理氣活血、清心豁痰、開竅醒神為大法。通竅活血湯出自清·王清任《醫(yī)林改錯》，具有活血化瘀、醒腦開竅的功效[24]。我們在其基礎(chǔ)上化裁，組成加減通竅活血湯治療BD躁狂，方中麝香辛香走竄，可上至頭巔，活血化瘀，通絡(luò)開竅；當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花補血活血，化瘀通絡(luò)；郁金行氣活血，清心解郁開竅；石菖蒲芳香走竄，豁痰開竅醒神；膽南星清熱化痰，熄風(fēng)定驚；黃芩清熱瀉火；柴胡疏肝解郁理氣，調(diào)達(dá)氣機(jī)；黃芩清熱燥濕，瀉火解毒；大棗補中益氣，養(yǎng)心安神；甘草調(diào)和諸藥。全方配伍，共奏理氣活血、豁痰開竅、養(yǎng)心安神之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，通竅活血湯能夠降低缺血后腦組織中異常升高的IL-1β、TNF-α、內(nèi)皮素(ET)水平，增加降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平，從而保護(hù)受損的腦組織[25]。

BRMS是臨床上評定患者躁狂表現(xiàn)的常用量表，PANSS是評價患者一般精神癥狀的常用量表，HAMD則主要評價患者的抑郁情況。另有研究發(fā)現(xiàn)BD患者的抽象思維能力、記憶學(xué)習(xí)能力、持續(xù)性注意力等認(rèn)知功能也存在不同程度的損害，這些也是其復(fù)雜多樣臨床表現(xiàn)的原因之一[26]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療3 d、2周、4周、8周BRMS評分均低于對照組(P<0.05)，治療8周PANSS評分、HAMD評分均低于對照組(P<0.05)，CPT評分高于對照組(P<0.05)，但WCST評分、HVLT-R評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示加減通竅活血湯聯(lián)合富馬酸喹硫平片治療后可以明顯提高臨床療效，更快更好地改善BD躁狂發(fā)作的癥狀表現(xiàn)，改善患者精神和抑郁癥狀，提高患者的持續(xù)性注意力，但對抽象思維能力、記憶學(xué)習(xí)能力改善不明顯。

BDNF是人體內(nèi)調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長、發(fā)育的神經(jīng)營養(yǎng)因子，BDNF可促進(jìn)人腦部神經(jīng)元的發(fā)育、存活、分化和軸突再生，研究表明BD患者BDNF呈明顯低表達(dá)水平，通過選擇性上調(diào)腦區(qū)BDNF基因表達(dá)水平，可增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，對DA、5-HT能神經(jīng)元的發(fā)育再生具有調(diào)節(jié)作用，修復(fù)損傷的神經(jīng)元[27-28]。IL-1β、TNF-α均為臨床常見的促炎因子，TNF-α參與細(xì)胞和體液免疫，IL-1β參與多種自身免疫性炎性反應(yīng)，研究表明BD患者存在不同程度的免疫相關(guān)缺陷和炎性反應(yīng)，IL-1β、TNF-α呈明顯高表達(dá)水平，參與了BD的發(fā)病、發(fā)作過程，且與神經(jīng)遞質(zhì)分泌、心理應(yīng)激等關(guān)系密切，可導(dǎo)致患者食欲下降、體乏無力等，還可刺激患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元，影響其認(rèn)知功能，導(dǎo)致其行為異常[29-30]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療8周BDNF水平高于對照組(P<0.05)，IL-1β、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。提示聯(lián)合加減通竅活血湯治療后可明顯促進(jìn)BDNF表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，降低IL-1β、TNF-α水平，改善免疫功能紊亂情況，抑制炎性反應(yīng)。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，2組治療期間均發(fā)生頭暈、頭痛、無力、嗜睡、消化不良、乏力等不良反應(yīng)，但2組不同時間點的TESS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但2組治療2、4、8周TESS評分均較本組治療3 d升高(P<0.05)。提示加減通竅活血湯聯(lián)合富馬酸喹硫平片治療后不會增加藥物不良反應(yīng)，但對藥物不良反應(yīng)的發(fā)生也沒有明顯改善作用。

綜上所述，加減通竅活血湯聯(lián)合富馬酸喹硫平片治療BD躁狂發(fā)作痰火擾神兼氣血瘀滯證療效確切，可有效控制患者的躁狂癥狀，改善精神和抑郁癥狀，提高其持續(xù)性注意力水平，促進(jìn)BDNF表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，降低IL-1β、TNF-α水平，降低炎性反應(yīng)，且不會增加藥物不良反應(yīng)，安全可靠，值得臨床推廣使用。但本研究不足之處為單中心研究，且隨訪時間短，后期有望擴(kuò)大樣本量，增加觀察指標(biāo)，以期更好地論證加減通竅活血湯的治療效果。