龍膽瀉肝湯加減治療肝膽濕熱型分泌性中耳炎耳鳴臨床研究

梁子盟 張玉金 楊曉藝 王麗飛 王曉晶

(1.遼寧省奉天中醫(yī)院內(nèi)五科，遼寧 沈陽 110000；2.遼寧省沈陽市第六人民醫(yī)院內(nèi)科，遼寧 沈陽 110000)

分泌性中耳炎(secretory otitis media,SOM)以耳鳴、中耳積液和聽力下降為主要臨床表現(xiàn)，同時多伴有耳堵塞感[1]。耳鳴是SOM的主要臨床癥狀，病情纏綿，可對患者的身心健康及日常生活產(chǎn)生較大的影響。西醫(yī)治療以抗組胺藥、抗生素、糖皮質(zhì)激素等為主，進(jìn)一步可采取鼓膜切開置管術(shù)治療，但臨床療效并不滿意，且不良反應(yīng)較多[2]。SOM屬中醫(yī)學(xué)耳脹、耳閉病范疇，中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為肝膽經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)與耳部疾患關(guān)系密切?！夺t(yī)方集解》中記載的龍膽瀉肝湯可入肝膽、膀胱經(jīng)，清肝膽實火及下焦?jié)駸?，是治療肝膽濕熱型SOM的對證方劑[3]。本研究采用龍膽瀉肝湯加減治療肝膽濕熱型SOM耳鳴40例(50耳)，并與西醫(yī)常規(guī)治療40例(50耳)對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年12月遼寧省奉天中醫(yī)院內(nèi)五科門診(43例)及住院(37例)治療的SOM耳鳴患者80例(100耳)，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例(50耳)，男22例，女18例；年齡38～48歲，平均(42.29±1.38)歲；病程10～63 d，平均(31.74±2.63) d；發(fā)病部位：左耳32例，右耳18例。對照組40例(50耳)，男23例，女17例；年齡35～51歲，平均(41.26±1.24)歲；病程10～65 d，平均(32.67±3.48) d；發(fā)病部位：左耳35例，右耳15例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《臨床耳鼻喉疾病診療學(xué)》[4]中關(guān)于SOM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以鼓室積液、聽力下降為主要臨床特征，并隨著頭位的改變而變化，伴有耳鳴，耳悶耳塞，耳部疼痛，耳部周圍出現(xiàn)麻木感。經(jīng)?？茩z查可見鼓膜內(nèi)陷、松弛，鼓室積液呈橙紅油亮色、琥珀色、淡黃色，聽力檢查提示傳導(dǎo)性聾。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中西醫(yī)結(jié)合五官科學(xué)》[5]，辨證為肝膽濕熱型，證見耳部悶脹感，聽力明顯下降，內(nèi)耳耳鳴、疼痛，伴重聽，耳中積液呈黃色黏稠狀，胸脅疼痛，口干口苦，舌質(zhì)紅，苔黃，脈弦數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡>18歲；自愿參加本研究，了解試驗流程并簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 化膿性中耳炎，先天性內(nèi)耳或中耳畸形，嚴(yán)重耳部外傷；伴有重要臟器功能障礙性疾病，影響藥物代謝；妊娠期、哺乳期女性患者；意識障礙或精神行為異常者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規(guī)西醫(yī)治療。先行患耳鼓膜穿刺治療。方法：患者靜脈復(fù)合麻醉后，耳內(nèi)鏡暴露耳膜，在耳膜緊張部進(jìn)行穿刺，然后將中耳腔內(nèi)的分泌物抽出，將通風(fēng)管置于耳膜處，留置3～6個月。穿刺后予曲安奈德注射液(昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021604)1 mL推注入患耳，然后將患者頭部偏向?qū)?cè)傾斜45°，維持30 min靜止不動，每周1次，連續(xù)4周。同時予醋酸潑尼松片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020682)30 mg，每日1次口服，連續(xù)服用5 d；阿莫西林克拉維酸鉀分散片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050586)0.25 mg，每日3次口服，連續(xù)服用4周；鹽酸非索非那定片(山東安泰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070124)60 mg，每日2次口服，連續(xù)服用4周，定期復(fù)查肝腎功能。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加龍膽瀉肝湯加減治療。藥物組成：柴胡15 g，木通6 g，車前子10 g，龍膽草12 g，焦梔子9 g，澤瀉10 g，當(dāng)歸9 g，生地黃15 g，石菖蒲15 g，路路通15 g，黃芩9 g，生甘草 5 g。日1劑，水煎取汁180 mL，分早、晚2次口服，連續(xù)服用4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后耳鳴程度變化情況[6]。1級：耳鳴似有似無，極輕微；2級：耳鳴在安靜環(huán)境中出現(xiàn)，較輕微，不影響正常工作生活；3級：耳鳴在一般環(huán)境中可聽到，較響，不影響正常工作生活；4級：注意力無法集中，任何環(huán)境中均可出現(xiàn)耳鳴，嚴(yán)重影響睡眠及工作；5級：耳鳴很響，伴吵鬧感覺，睡眠及工作受到嚴(yán)重影響，出現(xiàn)輕度抑郁、焦慮、煩躁癥狀；6級：耳鳴極響，無法睡眠及完成工作，伴有明顯的抑郁、焦慮、煩躁癥狀。②比較2組治療前后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分變化情況[7]?！?8分為嚴(yán)重焦慮，≥20分且<28分為明顯焦慮，≥14分且<20分為輕度焦慮，≥7分且<14分提示可能有焦慮癥狀，<7分為無焦慮癥狀。③檢測血清血小板活化因子(PAF)水平。分別于治療前后抽取2組患者晨起肘靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PAF水平。④記錄2組起效時間，并進(jìn)行比較。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：耳鳴、耳悶等癥狀消失，鼓膜及聽力檢查正常；好轉(zhuǎn)：耳鳴、耳脹等癥狀得到一定程度的改善，鼓膜及聽力檢查有所改善；未愈：臨床癥狀及體征無變化。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率95.0%(38/40)，對照組72.5%(29/40)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后耳鳴程度比較 經(jīng)秩和檢驗，治療后2組耳鳴程度均較本組治療前減輕，且治療組較對照組更輕，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后耳鳴程度比較 例

2.3 2組治療前后HAMD評分比較 治療后2組HAMD評分均較本組治療前降低，且治療組低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后HAMD評分比較 分，

2.4 2組治療前后血清PAF水平比較 治療后2組血清PAF水平均較本組治療前降低，且治療組低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清PAF水平比較

2.5 2組起效時間比較 治療組40例，起效時間為(20.69±1.38) h；對照組40例，起效時間為(30.54±1.85) h。治療組起效時間早于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

SOM臨床發(fā)病率較高，為耳鼻喉科常見病。一般認(rèn)為SOM的發(fā)病多為感染所致，如細(xì)菌感染，也與咽部炎癥、呼吸道感染等關(guān)系密切，發(fā)病機(jī)制與變態(tài)反應(yīng)、細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、腺樣體肥大和乳突氣化程度等相關(guān)[9]。感染、免疫反應(yīng)等因素會導(dǎo)致咽鼓管功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致中耳內(nèi)形成負(fù)壓，使積液積聚于鼓室。滋生的致病菌會分泌內(nèi)毒素，增加中耳黏膜和毛細(xì)血管的通透性，促使腺體分泌增加，進(jìn)一步加重中耳腔內(nèi)積液蓄積，同時細(xì)菌內(nèi)毒素會促進(jìn)細(xì)胞因子及炎癥細(xì)胞分泌，加之中耳腔的特殊結(jié)構(gòu)會進(jìn)一步影響炎癥介質(zhì)的排泄，降低纖毛的轉(zhuǎn)運能力，阻斷細(xì)胞物質(zhì)代謝。最終導(dǎo)致溶酶體損傷而誘發(fā)耳鳴、耳閉等癥狀。SOM臨床表現(xiàn)以聽覺功能障礙為主，全身癥狀較輕，體溫一般略有升高，若不及時治療可出現(xiàn)較多的臨床癥狀，其中以耳鳴較常見，若耳鳴長時間持續(xù)，最終會使患者聽力受到嚴(yán)重影響。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般采用鼓膜穿刺以清除鼓室內(nèi)積液，平衡鼓室內(nèi)外壓力，改善細(xì)菌代謝。同時聯(lián)合應(yīng)用激素類(曲安奈德注射液、醋酸潑尼松片)、抗生素(阿莫西林克拉維酸鉀分散片)、抗組胺類(鹽酸非索非那定片)等藥物，以抑制變態(tài)反應(yīng)和炎癥因子釋放，控制呼吸道感染，減少中耳滲出液，加強(qiáng)咽鼓管纖毛擺動，促進(jìn)積液吸收，以改善耳鳴等癥狀。但療程長，患者治療依從性較差，復(fù)發(fā)率高[10]。

SOM耳鳴屬于中醫(yī)學(xué)“耳脹”“耳閉”“耳鳴”等范疇?！鹅`樞·經(jīng)脈》中有述“膽足少陽之脈，……下耳后，……其支者，從耳后入中耳，出走耳前，……貫膈，絡(luò)肝、屬膽”，說明耳與肝、膽經(jīng)絡(luò)關(guān)系密切。SOM耳鳴的病機(jī)多責(zé)之于外感濕熱之邪，侵襲肝膽經(jīng)脈，或肝氣郁結(jié)，疏泄失司，郁而化熱，內(nèi)外濕熱互結(jié)，郁于肝膽，循經(jīng)上行，結(jié)聚耳竅，以致耳鳴[11-12]。治宜疏肝利膽，清熱利濕[13]。龍膽瀉肝湯加減方中龍膽草性寒、味苦，入肝、膽、膀胱經(jīng)，可清肝膽實火，除下焦?jié)駸?；黃芩、焦梔子味苦、性寒，能瀉實火，除濕熱；配合車前子、木通、澤瀉、路路通利水、滲濕、瀉熱；柴胡疏肝理氣；石菖蒲化濕開竅；當(dāng)歸、生地黃滋陰養(yǎng)血，生津清熱；生甘草補(bǔ)脾和胃，調(diào)和諸藥。上述諸藥配合，疏理肝膽氣機(jī)，清利肝膽濕熱，耳鳴可愈。臨床研究證實，龍膽瀉肝湯能改善SOM患者免疫功能，消除炎癥[14-15]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，龍膽瀉肝湯具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗病毒、鎮(zhèn)痛、利尿、利膽作用，能抑制毛細(xì)血管通透性升高、炎性滲出和炎癥遞質(zhì)釋放等[16-17]。柴胡、龍膽草有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛的功效[18-19]，能有效保護(hù)咽鼓管黏膜功能，減少炎性反應(yīng)的發(fā)生；黃芩具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的作用，還能抗氧化，消除自由基[20]，拮抗耳細(xì)胞受到氧自由基損傷的過程，有效修復(fù)耳膜結(jié)構(gòu)。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組總有效率高于對照組，耳鳴程度輕于對照組，且起效時間早于對照組(P<0.05)。提示龍膽瀉肝湯加減治療肝膽濕熱型SOM耳鳴療效確切。

SOM患者一般伴有抑郁情緒，尤其是耳鳴影響睡眠，嚴(yán)重的睡眠障礙可進(jìn)一步加重病情，甚至引起患者煩躁易怒，影響生活質(zhì)量[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組HAMD評分低于對照組(P<0.05)。提示龍膽瀉肝湯加減治療肝膽濕熱型SOM耳鳴能有效改善患者的負(fù)面情緒。

有研究表明，SOM的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體血清PAF水平密切相關(guān)[22-23]。PAF屬于內(nèi)毒素和細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的磷脂介質(zhì)，與細(xì)胞免疫關(guān)系密切，能夠介導(dǎo)機(jī)體釋放大量的白細(xì)胞介素8(IL-8)，加重機(jī)體炎性反應(yīng)，導(dǎo)致咽鼓管內(nèi)壓力升高，局部循環(huán)血流減少，中耳內(nèi)積液黏稠度增加[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組血清PAF水平低于對照組(P<0.05)，提示龍膽瀉肝湯加減可有效降低肝膽濕熱型SOM耳鳴患者血清PAF水平。

綜上所述，龍膽瀉肝湯加減治療肝膽濕熱型SOM耳鳴的臨床療效顯著，不良反應(yīng)少且起效快，能有效改善耳鳴對情緒的影響，下調(diào)血清PAF水平，減輕炎性反應(yīng)。本研究尚存在許多不足，如治療時間短，患者來源較為單一，收集樣本數(shù)量少，需進(jìn)一步深入研究。