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    芬太尼類化合物檢測方法的研究進展

    2022-05-11 01:32:54張璐郭佳琪劉永杰施妍婧李子豪何強
    理化檢驗-化學(xué)分冊 2022年4期
    關(guān)鍵詞:質(zhì)譜法類化合物液相

    張璐,郭佳琪,劉永杰,施妍婧,李子豪,何強

    (1.西安海關(guān)技術(shù)中心,西安 710068;2.陜西國際旅行衛(wèi)生保健中心,西安 710068)

    芬太尼類化合物是一種短時間強效麻醉性阿片類鎮(zhèn)痛藥[1-2],為脂溶性藥物,主要作用于μ阿片受體,其作用機理與嗎啡類似,鎮(zhèn)痛效果約為嗎啡的100倍[3-6]。1960年比利時科學(xué)家Paul Janssen首次合成芬太尼,主要作為靜脈麻醉劑廣泛應(yīng)用于臨床手術(shù)麻醉、晚期癌癥的麻醉性鎮(zhèn)痛。目前我國作為藥品批準上市的有芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼3個品種,阿芬太尼尚處于藥物研發(fā)階段。國際上常用的劑型有注射劑[7-8]、透皮貼劑[9-10]、舌下片劑[11]、鼻腔噴劑[12]等。芬太尼類化合物具有阿片類化合物的顯著性特點:易成癮、依賴性強、戒斷難;大劑量使用還可導(dǎo)致昏迷、呼吸抑制甚至死亡。芬太尼類化合物是繼傳統(tǒng)毒品、合成毒品之后的第三代毒品——“實 驗室毒品”中的重要成分[13]。2002年俄羅斯部隊在解決車臣非法武裝大規(guī)模劫持人質(zhì)事件中使用的“神秘氣體”,其主要成分為芬太尼衍生物[14]。該事件最終導(dǎo)致120名人質(zhì)死亡,650名人質(zhì)住院治療。芬太尼類化合物在歐美一些國家濫用日趨嚴重。近年來,美國濫用芬太尼類化合物愈演愈烈,引起了國際社會的廣泛關(guān)注。2016年,美國藥物濫用死亡人數(shù)為6.36萬人,其中因吸食芬太尼類為主的合成阿片類藥物致死的人數(shù)為1.94萬人;2017年,此類死亡人數(shù)上升至2.85萬人;2018年,死亡人數(shù)突破3萬人[15]。鑒于此,聯(lián)合國毒品與犯罪問題辦公室在2018年將卡芬太尼列入國際控制麻醉藥物目錄;2019年,中國將芬太尼類化合物全部列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》,對該類物質(zhì)實行整類列管[16]。

    隨著科技的發(fā)展,芬太尼類化合物的種類越來越多,對其分析要求也越來越高。本工作從芬太尼類化合物的種類和結(jié)構(gòu)特點、體內(nèi)代謝及毒性、前處理方法、檢測技術(shù)等方面歸納總結(jié),并對芬太尼類化合物檢測技術(shù)的發(fā)展進行展望。

    1 芬太尼類化合物的種類和結(jié)構(gòu)特點

    芬太尼類化合物種類繁多,由芬太尼前體合成的品種數(shù)量無法估量,列入管制的品種也越來越多。以N-苯乙基-4-哌啶酮(NPP)和4-苯胺基-N-苯乙基哌啶(4-ANPP)為前體,可合成上百種芬太尼類化合物?!斗撬幱妙惵樽硭幤泛途袼幤妨泄苻k法》第三條第二款規(guī)定,與芬太尼(N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺)的化學(xué)結(jié)構(gòu)相比,符合以下一個或多個條件的物質(zhì)將被列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》:①使用其他?;娲;鵞17];②使用任何取代或未取代的單環(huán)芳香基團替代與氮原子直接相連的苯基;③哌啶環(huán)上存在烷基、烯基、烷氧基、酯基、醚基、羥基、鹵素、鹵代烷基、氨基及硝基等取代基[18-19];④使用其他任意基團(氫原子除外)替代苯乙基。因芬太尼類化合物易被皮膚吸收,通常被偽裝成海洛因或者處方藥(如羥考酮)進行出售販賣。目前常見的芬太尼類化合物有乙酰芬太尼、丙烯酰芬太尼、芬太尼、乙酰阿法甲基芬太尼、硫代芬太尼、順式-3-甲基芬太尼、異丁酰芬太尼、α-甲基芬太尼、β-羥基芬太尼、對氟芬太尼、3-甲基硫代芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、β-羥基硫代芬太尼、戊酰芬太尼、羥甲基芬太尼、丁酰芬太尼、4-氟異丁酰芬太尼、4-氟丁酰芬太尼、奧芬太尼、呋喃芬太尼、瑞芬太尼、四氫呋喃芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼、阿芬太尼等。

    2 芬太尼類化合物在人體內(nèi)代謝及毒性

    芬太尼在臨床上常以靜脈注射的方式給藥。藥物在肝臟中經(jīng)過CYP3A4代謝后,轉(zhuǎn)化成無藥理活性的代謝產(chǎn)物去甲芬太尼。研究表明,由于白種人等位基因頻率非常高,大多數(shù)白種人在攝入芬太尼類化合物后無法有效代謝,導(dǎo)致其在體內(nèi)毒性增強,嚴重時引起死亡。芬太尼的鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的100倍以上,靜脈注射4 min后達到峰值,可持續(xù)作用不少于1 h。

    3 芬太尼類化合物的分析

    3.1 前處理方法

    不同樣品中芬太尼類化合物的前處理方法不同:對于生物樣本多用蛋白沉淀法、液液萃取法、固相萃取法等;對于環(huán)境樣本、藥物等多用固相萃取法。

    蛋白沉淀法需結(jié)合冷凍離心技術(shù),操作簡便、快速,但由于樣品未經(jīng)過任何凈化處理,易對儀器造成污染,同時對儀器靈敏度要求較高[20];液液萃取法分離效果好,但對于生物樣品易發(fā)生乳化現(xiàn)象;固相萃取法適用于大多數(shù)樣品的前處理,其凈化效果較好,但由于固相萃取柱體積有限、粒徑小、緊實度高,生物樣品易發(fā)生堵塞。表1歸納了不同樣品中芬太尼類化合物的前處理方法。

    表1 芬太尼類化合物的前處理方法Tab.1 Pretreatment methods of fentanyl compounds

    3.2 檢測方法

    3.2.1 高效液相色譜法

    高效液相色譜法在藥物分離及鑒別方面應(yīng)用廣泛。陳鳳英等[24]利用高效液相色譜法測定了人乳汁中枸櫞酸芬太尼的含量。樣品經(jīng)堿化、正己烷提取,以Aglient Zorbax SB-C18色譜柱為分離柱,以體積比為4∶6的0.015 mol·L-1磷酸二氫鈉-乙腈的混合液(pH3.5)為流動相,用二極管陣列檢測器于200 nm 處檢測,外標法定量。結(jié)果表明,枸櫞酸芬太尼在40~2 000μg·L-1內(nèi)線性良好(相關(guān)系數(shù)為0.999 7),方法回收率為86.1%~103.7%。楊明等[25]建立了高效液相色譜法測定人血漿中芬太尼含量的方法。該方法以Sinochrom ODS-BP色譜柱(200 mm×4.6 mm,5μm)為固定相,以體積比為45∶24∶31的甲醇-乙腈-0.13 mol·mL-1乙酸銨溶液的混合液(pH7.5)為流動相,檢測波長為215 nm,采用內(nèi)標法定量以校正血漿基質(zhì)帶來的基質(zhì)效應(yīng)。結(jié)果表明,芬太尼在31.25~1 000μg·L-1內(nèi)線性良好(相關(guān)系數(shù)為0.999 6),血液中芬太尼的回收率為94.2%~102.3%。

    3.2.2 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法

    液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法因具備準確定量定性分析的特點,在天然藥物篩查、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物代謝物測定、司法鑒定等方面應(yīng)用廣泛,逐漸成為分析行業(yè)的主流儀器。周子雷等[23]研究了北京市生活污水中曲馬多和芬太尼的賦存量。該方法以內(nèi)標法定量,MCX 固相萃取柱凈化,Phenomenex Gemini C18色譜柱分離。結(jié)果顯示,回收率及基質(zhì)效應(yīng)均在80%~120%內(nèi),日內(nèi)精密度和日間精密度均小于2.5%。陳庚超等[26]建立了高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定血液、尿液等生物組織中芬太尼及去甲基芬太尼含量的方法。該方法采用同位素內(nèi)標法定量,樣品經(jīng)HLB固相萃取柱凈化,BEH C18柱分離。結(jié)果顯示,芬太尼、去甲芬太尼的檢出限為0.5μg·L-1,測定下限為1.0μg·L-1,在不同基質(zhì)加標濃度水平(5~100μg·L-1)下,目標物的回收率為85.0%~115%,方法的精密度小于5.0%。HUYNH 等[21]利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法,建立了血漿中芬太尼及尿液中芬太尼與諾芬太尼的檢測方法。該方法樣品前處理采用液液萃取和冷凍離心去除血液及尿液中的蛋白,內(nèi)標法定量,以YMC Pro C18色譜柱分離。芬太尼、諾芬太尼工作曲線的線性范圍分別為0.02~50μg·L-1和0.102~153μg·L-1,日間精密度均小于6.2%。DE BRUIJN 等[27]建立了液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定血漿中氫嗎啡酮、芬太尼、諾芬太尼、嗎啡、嗎啡-3-葡糖苷酸、嗎啡-6-葡糖苷酸含量的方法。該方法采用液液萃取凈化,BEH C18色譜柱分離。結(jié)果顯示,各目標物的回收率為84.0%~105.5%。QIN 等[28]采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定了全血中28種芬太尼類及新型阿片類化合物的含量。該方法采用液液萃取提取凈化,HSS T3色譜柱分離,結(jié)果表明方法檢出限為0.005~0.03 μg·L-1,標準曲線的線性范圍為0.05~40μg·L-1,對實際樣本進行加標回收試驗,回收率為67.9%~113.3%,日間精密度為2.4%~14%。

    高分辨質(zhì)譜法分辨率更高,可利用精確的質(zhì)量數(shù)進行未知物篩查、化合物結(jié)構(gòu)解析、高通量檢測等工作。張偉亞等[29]利用高分辨質(zhì)譜法,通過Accucore Phenyl hexyl色譜柱(100mm×2.1 mm,2.6μm)分離,F(xiàn)ull MS-dd MS2模式質(zhì)譜掃描,實現(xiàn)了無標準品時對芬太尼類化合物及前體的檢驗鑒定。鄧慧芬等[22]建立了飛行時間質(zhì)譜法篩查藥物中芬太尼類化合物的方法。該方法前處理采用乙腈溶液溶解,乙腈提取,HLB固相萃取柱凈化,外標法定量,同時建立一級精確質(zhì)量數(shù)據(jù)庫、保留時間和二級質(zhì)譜庫,實現(xiàn)了對固體壓片、粉末、液體藥物及透皮貼劑中芬太尼類化合物的篩查和確證。芬太尼類化合物在5.0~100μg·L-1內(nèi)與其對應(yīng)的峰面積呈線性關(guān)系,27 種芬太尼類化合物的測定下限均為10μg·kg-1,對不同類型樣品進行加標回收試驗,回收率在82.9%~109%內(nèi)。RAB 等[30]建立了生物樣品中芬太尼及芬太尼類化合物的液相色譜-高分辨質(zhì)譜檢測方法。生物樣品經(jīng)液液萃取凈化,Altantis T3色譜柱(100 mm×2.1 mm,3μm)分離,F(xiàn)ull MS-dd MS2模式質(zhì)譜掃描,實現(xiàn)了對血液樣本中芬太尼、卡芬太尼、4-氟異丁酰芬太尼、丁酰芬太尼的檢測。

    3.2.3 光譜法

    光譜法因在結(jié)構(gòu)分析及成分分析中具有快速、準確、無損、操作簡便等優(yōu)勢,應(yīng)用越來越廣泛。常用的方法包括拉曼光譜法、紅外光譜法等。表面增強拉曼光譜[31]以貴金屬金或銀等的納米顆粒為基底,克服了傳統(tǒng)拉曼光譜信號微弱的缺陷,被廣泛應(yīng)用于藥物分析及食品安全領(lǐng)域。

    陳志杰等[31]利用表面增強拉曼光譜技術(shù)建立了水及尿液中舒芬太尼的快速檢測方法。該方法利用銀溶膠基底進行表面增強拉曼光譜表征,溴化鈉溶液為促凝劑,通過理論計算和實驗室比對,對舒芬太尼的拉曼光譜特征峰進行了歸屬。結(jié)果顯示,在水和尿液中,舒芬太尼的檢出限分別為0.09,1.55 mg·L-1。

    3.2.4 核磁共振法

    在不破壞樣品的前提下,核磁共振技術(shù)可實現(xiàn)對有機物結(jié)構(gòu)的測定。在強磁場中,原子核發(fā)生能級分裂,當(dāng)吸收外來電磁輻射時,發(fā)生核能級的躍遷。DUFFY 等[32]利用低場核磁共振譜建立了65種芬太尼類化合物的鑒別方法。樣品經(jīng)過62 MHz1H 核磁共振譜掃描,得到不同官能團的指紋圖譜,從而確定了65種芬太尼類化合物的結(jié)構(gòu)。與高頻核磁共振譜相比,該方法成本低、不需要液氮冷卻,并且儀器基本不需要維護。

    3.2.5 免疫分析法

    免疫分析法是用來篩選生物樣品中濫用藥物的常用方法,包括酶聯(lián)免疫吸附分析法、放射性免疫分析法、發(fā)光免疫分析法等。其中放射性免疫分析法靈敏度高,檢出限可達10-9~10-8g。曲元等[33]用放射性免疫分析法檢測母體血漿和新生兒出生時臍靜脈血中的芬太尼,結(jié)果顯示芬太尼的含量極低。WANG 等[34]采用自動均相酶聯(lián)免疫測定法對尿液進行篩選分析。結(jié)果表明,免疫測定法對部分尿液的診斷靈敏度為100%,特異性為86%。

    4 展望

    綜上所述,在當(dāng)今日益重視毒品泛濫的趨勢下,快速、簡便的篩查性結(jié)構(gòu)分析技術(shù)將成為未來芬太尼類化合物檢測的主流方向。地下工廠以芬太尼為原料,通過結(jié)構(gòu)改造等研究,合成了大量活性更高的芬太尼衍生物。面對這種非傳統(tǒng)安全領(lǐng)域帶來的新型挑戰(zhàn),芬太尼衍生物系列的檢測工作尤為重要。隨著儀器分析技術(shù)的不斷提高,新型材料的合成,對實現(xiàn)芬太尼類化合物的準確、快速、簡便檢測帶來十分有利的發(fā)展。

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