維生素A缺乏對新生兒健康影響的研究進(jìn)展

岳冬梅 李艷鳳

摘要：維生素 A 是一類具有全反式視黃醇活性的脂溶性維生素，人體內(nèi)不能合成必須從外源食物中獲取，參與機體多種功能，在兒童生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用。維生素A缺乏是一個重要的公共衛(wèi)生問題。相關(guān)證據(jù)表明孕期尤其是孕晚期維生素A缺乏，會引起新生兒維生素A水平的低下，進(jìn)而對新生兒的發(fā)育及健康產(chǎn)生一定影響。因此本文對維生素A缺乏對新生兒的影響進(jìn)行了綜述， 同時分析了維生素A水平對的評價標(biāo)準(zhǔn)和推薦劑量， 為孕產(chǎn)婦補充維生素A的研究及如何提高新生兒生存質(zhì)量提供了一定參考。

【中圖分類號】 ?R151.4+1【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）13--03

1 維生素 A 的代謝及生理功能

維生素A是在機體代謝、生長發(fā)育過程中起著至關(guān)重要作用的脂溶性維生素，是維持人體生理功能的營養(yǎng)素，它是一組有活性的全反式視黃醇的紫香酮衍生物，包括視黃醇、視黃醛、視黃基酯復(fù)合物、維生素A原及其衍生物。

1.1 維生素A的來源與吸收

廣義維生素A包括維生素A 和維生素A原，前者只存在于動物體內(nèi)，后者存在于植物中，可以經(jīng)人體轉(zhuǎn)化為維生素A。維生素A在食物中最好來源是動物肝臟、魚肝油、魚卵、奶油、禽蛋等; 深色蔬菜和水果，如胡蘿卜、芒果、柿子等是食物中維生素A原的良好來源。食物中維生素A進(jìn)入人體后，在小腸中與膽汁和脂肪一起被乳化，由腸粘膜吸收。

1.2 維生素A的代謝

維生素A被腸粘膜吸收后與乳糜微粒相結(jié)合經(jīng)由淋巴管運送到肝臟，酯化后由肝細(xì)胞攝取并轉(zhuǎn)入類脂細(xì)胞儲存，一部分儲存在細(xì)胞的高爾基體中。人體總儲存的維生素A，50%～85%儲存在肝臟，另外儲存較多的部位是肺和視網(wǎng)膜。當(dāng)機體靶組織需要維生素A時，從肝臟釋放并與相應(yīng)的結(jié)合蛋白結(jié)合，通過血液運輸?shù)桨薪M織，進(jìn)入相應(yīng)靶細(xì)胞， 作用于細(xì)胞核內(nèi)的DNA 受體，對相關(guān)基因的表達(dá)起到調(diào)控作用 [1]。

1.3 維生素A的生理功能

維生素A人體不可或缺的微量營養(yǎng)素，是構(gòu)成DNA 和RNA 的有效物質(zhì)，是構(gòu)成細(xì)胞膜糖蛋白的重要物質(zhì)，參與細(xì)胞糖蛋白合成中間體，能促進(jìn)上皮細(xì)胞糖蛋白合成，維持上皮組織結(jié)構(gòu)完整，還參與皮質(zhì)激素、性激素的合成及骨組織形成，具有維持生殖功能、維持與促進(jìn)免疫功能、調(diào)節(jié)骨代謝、與鐵協(xié)同影響造血功能等生理作用。維生素 A 是構(gòu)成視覺細(xì)胞內(nèi)的感光物質(zhì)-視紫紅質(zhì)的主要原料，它能維持暗光下的夜視功能，還可以調(diào)節(jié)眼睛的發(fā)育及眼表上皮細(xì)胞的正常分化。維生素A不僅助于正常細(xì)胞的增殖和生長，亦可抑制腫瘤細(xì)胞的生長[2]。

2 影響新生兒維生素 A 水平的因素

2.1孕期營養(yǎng)

維生素A對于保證母體生理功能、胎兒正常發(fā)育、避免新生兒畸形、提高人口素質(zhì)具有重要作用，在妊娠早期存在維生素A缺乏，可影響胚胎的神經(jīng)元分化、肝臟、心臟的發(fā)育，若胚胎出現(xiàn)嚴(yán)重畸形則可出現(xiàn)流產(chǎn)[3]。在孕晚期亦有很多孕母親存在維生素A攝入不足和過量情況，新生兒維生素A水平受到孕母親孕晚期膳食的影響，而且維生素A水平對新生兒出生時體質(zhì)量和頭圍、體重指數(shù)有一定影響[3-5]。Thalia Deminice等的研究發(fā)現(xiàn)UC（新生兒期臍帶中）、母血和BM（母乳）中視黃醇濃度不足的比例很高。孕婦維生素A攝入不足，其血清視黃醇濃度低，新生兒UC內(nèi)視黃醇濃度亦低于正常。而孕期攝入足量維生素A，母血和UC均觀察到較高的視黃醇濃度[6]。國琴等的研究表明表明新生兒維生素 A 缺乏與孕母體維生素 A 水平密切相關(guān)，尤其妊娠晚期其母體維生素 A 水平更是很大程度決定了新生兒出生時的維生素 A 水平[7]。

2.2哺乳期營養(yǎng)

新生兒出生時維生素A儲存低，要依賴外部來源，最重要的是依賴母乳來維持維生素A水平和身體儲存[8]。新生兒生長發(fā)育快，對各種營養(yǎng)素需求量大，若母乳中維生素A量不足，則可導(dǎo)致新生兒維生素A水平低。

3 維生素 A與新生兒疾病的關(guān)系

新生兒維生素A缺乏發(fā)生率較高，發(fā)生感染的新生兒及低出生體重兒更容易發(fā)生維生素A缺乏[9]。

3.1 新生兒肺部疾病

肺是維生素 A 作用的主要靶器官，維生素 A 及其活性代謝產(chǎn)物在胎兒肺的分化、增生及發(fā)育、成熟及損傷修復(fù)中均起著至關(guān)重要的作用。維生素A可以作為新生兒肺成熟的重要生物標(biāo)記物，孕期維生素A缺乏，肺表面活性物質(zhì)生成減少，其中磷脂和蛋白質(zhì)含量顯著下降[10];檢測產(chǎn)前孕婦的維生素A水平，適當(dāng)補充維生素A可以提高新生兒SP-B、SP-C的含量，提高新生兒在以后生長發(fā)育中的肺功能[11]。

李利香等的研究表明新生兒維生素A水平與新生兒肺炎存在密切關(guān)系，新生兒肺炎患兒血漿的維生素A水平較正常新生兒更低，維生素A缺乏會加重新生兒肺炎，而肺炎會進(jìn)一步增加患兒維生素A的消耗[12]。程雨嘉等的研究亦證實新生兒血清維生素A水平與新生兒感染性肺炎的發(fā)病存在緊密聯(lián)系，使用低劑量維生素A佐治新生兒感染性肺炎時可明顯縮短臨床癥狀持續(xù)時間[13]。

國內(nèi)有研究表明維生素A、維生素D缺乏與早產(chǎn)兒RDS發(fā)生有關(guān)，是其發(fā)生的高危因素[14]。Elfarargy MS等的研究認(rèn)為患有RDS新生兒的血清維生素 A 水平降低，維生素A水平可用作RDS發(fā)展和嚴(yán)重程度的預(yù)測因子[15]。有研究表明維生素A聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療NRDS效果顯著，可改善患兒的血氣指標(biāo)[16]。

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，隨著早產(chǎn)兒存活率的提高，BPD的發(fā)病率呈上升趨勢。湯晶晶、李志飛等對極低出生體重兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，配合大劑量維生素A口服 （ 3 次 / 周，5 000 U / 次，持 續(xù)4 周） 可有效降低極低出生體重新生兒BPD的發(fā)生率[17]。黃次山在研究中發(fā)現(xiàn)普米克令舒聯(lián)合維生素A的應(yīng)用能有效預(yù)防新生兒肺發(fā)育不良[18]。Garg Bhawan Deep等的研究表明補充維生素A在預(yù)防BPD中有一定的作用，但由于研究數(shù)量有限，目前的證據(jù)不足以轉(zhuǎn)化為常規(guī)臨床實踐，仍需要大型的高質(zhì)量試驗，獲得更可靠的臨床數(shù)據(jù)支持其在臨床中的進(jìn)一步應(yīng)用[19]。92CD0C8F-C7CC-47E0-BB0A-9E58B901035A

3.2 新生兒高膽紅素血癥與壞死性小腸結(jié)腸炎

新生兒高膽紅素血癥是新生兒常見的臨床疾病。在一項研究中，高膽紅素血癥組的早產(chǎn)兒同對照組相比，其血中維生素A濃度偏低，并且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[20]。在丁欽杰等的研究中，多重線性回歸分析顯示血清維生素A、D、E、總膽紅素、未結(jié)合膽紅素為導(dǎo)致新生兒黃疸發(fā)生的主要因素，血清維生素A、D、E水平與新生兒黃疸發(fā)生的存在負(fù)相關(guān)[21]。

惠雷等在研究中證實新生兒維生素A水平降低與NEC發(fā)展之間存在密切關(guān)系，補充維生素A是治療或預(yù)防新生兒NEC的有效輔助療法[22]。

3.3 新生兒敗血癥與先天性心臟病

新生兒敗血癥是指新生兒感染致病菌，且可于血液中培養(yǎng)出多種致病菌而誘發(fā)的炎癥反應(yīng)綜合征。新生兒敗血癥發(fā)病率較高，研究發(fā)現(xiàn)血清維生素水平與敗血癥患兒病情存在相關(guān)性，維生素A、維生素D、維生素E缺乏是新生兒敗血癥發(fā)生的危險因素[23]。新生兒敗血癥與維生素A缺乏具有相關(guān)性，新生兒應(yīng)更加注重改善維生素A[24]。

在胚胎心臟形成過程中，維生素 A的活性物質(zhì)視黃酸在心臟的發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用，參與心室小梁、心管結(jié)構(gòu)、心房心室和流出道的分隔、冠狀血管的形成、心肌細(xì)胞分化等[3]。國外有研究發(fā)現(xiàn)先心病患兒母親和正?；純耗赣H的血清維生素A值有顯著差異，維生素A在預(yù)防兒童先天性心臟病中有重要作用[25]。張琰、馮小靜等的研究表明，先心病胎兒其母在不同孕周的維生素A含量均明顯低于胎兒正常的孕母，維生素 A 水平孕晚期明顯低于孕早期，孕母維生素A缺乏可以增加胎兒患先心病的風(fēng)險[26]。

3.4缺鐵性貧血與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病

維生素A作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑，可通過結(jié)合視黃酸細(xì)胞核受體（RARα），改變IRP-2轉(zhuǎn)錄水平，改變鐵調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)機體貧血狀態(tài) [27]。王海偉、穆亞平等查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)綜述維生素A缺乏可破壞最初造血微環(huán)境，限制造血基因表達(dá)、干擾紅系祖細(xì)胞的合成，破壞紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、調(diào)控EPO水平，抑 制 造 血、影響機體鐵代謝等機制導(dǎo)致機體出現(xiàn)貧血[28]，ZIMMERMANN 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，維生素A水平與貧血具有相關(guān)性，維生素A缺乏時早產(chǎn)兒更容易發(fā)生貧血，并且在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服維生素A，可以提高鐵劑治療早產(chǎn)兒貧血的效果。

早產(chǎn)兒補充維生素A可減少任何級別ROP的發(fā)生，Garofoli Francesca[30]等對31例早產(chǎn)兒（<1500g或<32wk）口服3000UI/kg/die視黃醇棕櫚酸滴劑，為期28天，同時期在NICU住院的31例與治療組匹配的早產(chǎn)兒為對照組，試驗發(fā)現(xiàn)雖然兩組ROP的發(fā)生率相似，但在補充組中，有9例ROP 1級，無患兒ROP ≥ 2級，在對照組中ROP 1級4例，ROP ≥ 2級6例 （p = 0.018）。需要治療ROP的嬰兒比例在治療組為0，在對照組為16.6 （p = 0.020）。服用維生素A對早產(chǎn)兒有保護(hù)作用，可降低88%的風(fēng)險發(fā)展為重度ROP，但對VLBW患有ROP的嚴(yán)重程度的作用仍需進(jìn)一步的臨床研究。

4 維生素 A的補充

4.1 維生素 A 水平評價標(biāo)準(zhǔn)

維生素A水平通常采用監(jiān)測血清維生素A（視黃醇）濃度，根據(jù)2011年WHO發(fā)布的“血清視黃醇濃度用于確定人群維生素A缺乏的患病率”，而判定其營養(yǎng)狀況標(biāo)準(zhǔn)則采用美國、中國兒科學(xué)教材中推薦的判定標(biāo)準(zhǔn)，血清維生素A濃度<0.7umol/L，為缺乏，0.7—1.05umol/L，為邊緣型缺乏，≥1.05umol/L為正常。

4.2 孕期維生素 A補充的建議

在妊娠期，維生素A對于維持孕產(chǎn)婦的健康及胎兒的健康和發(fā)育，至關(guān)重要，世衛(wèi)組織于2011年公布孕婦補充維生素A的指南[31]，不建議為預(yù)防孕產(chǎn)婦和嬰兒發(fā)病和死亡，而將妊娠期補充維生素A納入常規(guī)產(chǎn)前保健，在孕婦或24～59月齡兒童夜盲癥患病率為5%以上的地區(qū)，補充棕櫚酸視黃酯或視黃醇乙酸酯的口服液態(tài)油基制劑最高為10000U維生素A（每日1劑）或最高為25000U維生素A（每周1劑），在妊娠期至少補充12周，直至分娩。鼓勵孕婦攝入足量營養(yǎng)，通過攝入健康的平衡膳食獲取足量的維生素A及其他營養(yǎng)素。

4.3哺乳期維生素 A補充建議

中國營養(yǎng)學(xué)會修訂的哺乳期婦女膳食指南[32]中指出乳汁中維生素A的含量與乳母膳食密切相關(guān)，增加乳母膳食維生素A的攝入量，乳汁中維生素A的含量會有一定程度的增高;乳母維生素的推薦攝入量為1300μgRAE/d，因而需多選擇富含維生素A的食物，尤應(yīng)選用動物性食物，其中的維生素A是視黃醇，可直接吸收利用。

4.3 維生素 A的補充

新生兒生后維生素A貯備量低，主要是從母乳中獲得而滿足生長需要，應(yīng)加強對孕產(chǎn)婦的健康教育，均衡膳食，并適當(dāng)增加富含維生素A食物，如動物性食物（動物內(nèi)臟、蛋類、乳類），深色蔬菜和水果（南瓜、胡蘿卜、西藍(lán)花、菠菜、芒果等）。

補充維生素A補充劑仍是預(yù)防嬰幼兒維生素A缺乏的主要手段，鄧晶、李廷玉等通過問卷調(diào)查等方式統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)大部分兒科醫(yī)師對于維生素A相關(guān)知識的了解程度較高，維生素A補充劑的整體應(yīng)用率較高， 但是在補充開始時間、結(jié)束時間和劑量方面等的認(rèn)識參差不齊[33]。中國兒童維生素A、D臨床應(yīng)用專家共識中建議嬰兒出生后應(yīng)及時補充維生素A1500～2000IU/d持續(xù)補充到3歲。前3個月的早產(chǎn)兒、低出生體重兒、多胞胎及反復(fù)呼吸道感染、慢性腹瀉患兒應(yīng)補充2000IU/d，缺鐵性貧血及鐵缺乏高風(fēng)險兒童應(yīng)補充1500～2000IU/d，提高缺鐵性貧血治療效果[34]。

NICU內(nèi)新生兒補充維生素A有靜脈、口服、肌注等方式。目前臨床上通常通過靜脈補充維生素A（在腸外營養(yǎng)液中加入脂溶性維生素），但維生素A會見光分解，且會被管壁吸收，故在輸注時需避光或者使用棕色輸液器，并且在安全準(zhǔn)備好脂肪乳劑后盡早靜脈補充，推薦在出生后的 24 h 內(nèi)[35]。國內(nèi)指南推薦給新生兒腸外營養(yǎng)的維生素A量是早產(chǎn)兒227～455μg/（kg.d） 、足月兒150～300 μg/（kg.d）（相當(dāng)于每日 495～990 IU/kg）[36] ，補充腸外營養(yǎng)時每日大約需要2 600 IU/kg維生素A才能保持血視黃醇濃度≥ 0.7 μmol/L[37]，但是目前國內(nèi)外均無單獨的靜脈維生素A制劑可用。92CD0C8F-C7CC-47E0-BB0A-9E58B901035A

Darlow Brian A等[38]的研究發(fā)現(xiàn)補充維生素A可降低早產(chǎn)兒的死亡率和需氧率，且沒有副作用，但肌肉注射補充維生素A是疼痛的。程晨等的研究指出反復(fù)肌肉注射給嬰兒造成疼痛，會增加嬰兒患有敗血癥的發(fā)生率[39]。

對于維生素A邊緣型及臨床型維生素A缺乏癥，可采取以下方法中一種：其一：普通口方法：每日口服維生素A1500～2000IU值血清維生素A正常;其二：大劑量沖擊法：1年內(nèi)口服維生素A兩次，每次10～20萬IU，間隔6個月，在此期間不再攝入其他維生素A制劑[40]。

4.4 維生素A的中毒

維生素A中毒很少見，肝腎功能障礙時經(jīng)靜脈補充維生素A可能出現(xiàn)維生素A中毒。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)國內(nèi)報道維生素A中毒的發(fā)生多因一次性誤食大量動物（狗或藏獒等）肝臟[41-43]，或服用大劑量（超過30萬IU）維生素A補充劑[44]所致急性維生素A中毒。若嬰幼兒每日攝入5～10萬IU，超過6月，可致慢性中毒。一旦確診，應(yīng)立即停用，自覺癥狀常在1～2周內(nèi)迅速消失，但血內(nèi)維生素A在數(shù)月內(nèi)可維持較高水平。

5 結(jié)語

綜上所述，維生素A缺乏癥是全球范圍普遍存在的營養(yǎng)缺乏性公共衛(wèi)生問題，維生素A具有重要的生理功能，對于新生兒來講，尤其是早產(chǎn)兒，維生素A在其生長發(fā)育中有重大作用。為預(yù)防其缺乏，產(chǎn)兒科醫(yī)生應(yīng)加強合作，加強對孕產(chǎn)婦的健康教育，增強對維生素A重要性的認(rèn)識，提高家屬對新生兒口服維生素A補充劑的依從性。而對于NICU內(nèi)新生兒，尤其是早產(chǎn)兒，如何有效補充使血維生素A及血維生素A濃度對新生兒期感染性疾病及對早產(chǎn)兒肺發(fā)育的影響，仍需要大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步明確。

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