脂肪酸移位酶FAT/CD36轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸研究進展

薄俊霞，李敬達，劉慶平

(大連大學生命科學與技術(shù)學院，遼寧省糖脂代謝研究重點實驗室， 遼寧大連 116622)

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脂肪酸移位酶FAT/CD36轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸研究進展

薄俊霞，李敬達，劉慶平*

(大連大學生命科學與技術(shù)學院，遼寧省糖脂代謝研究重點實驗室， 遼寧大連 116622)

機體對長鏈脂肪酸( LCFAs)的攝取是細胞利用和調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的重要環(huán)節(jié)，其中絕大多數(shù)LCFAs通過一系列膜轉(zhuǎn)運蛋白介導的攝取作用進入細胞內(nèi)進行代謝。脂肪酸移位酶(FAT/CD36)是一種分布在細胞膜上的二次跨膜糖蛋白，對長鏈脂肪酸的轉(zhuǎn)運具有重要作用。論文對FAT/CD36的結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸的機制以及其表達調(diào)控進行綜述，有助于更好的了解 LCFAs作為重要營養(yǎng)物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運，以及代謝綜合癥時 LCFAs經(jīng)由FAT/CD36引發(fā)的發(fā)病機制。

長鏈脂肪酸；脂肪酸營養(yǎng)；脂肪酸移位酶；跨膜轉(zhuǎn)運；代謝綜合癥

脂肪酸作為人們?nèi)粘ｏ嬍持械闹匾M成部分，其重要作用是作為能源物質(zhì)儲存到機體內(nèi)以供機體利用，同時，它還參與機體的眾多生理功能，如細胞膜的形成、某些激素(如前列腺素)的合成。此外，它還可以通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)某些酶的表達來影響脂質(zhì)代謝、細胞信號轉(zhuǎn)導、神經(jīng)系統(tǒng)的功能、突觸的傳遞等。同時脂肪酸在許多慢性疾病如非酒精性脂肪肝、糖尿病、動脈粥樣硬化、心血管疾病等的發(fā)病過程中也扮演著重要角色[1]。

脂肪酸(fatty acid)是一類羧酸，其結(jié)構(gòu)通式為CH3(CH2)nCOOH。按碳原子數(shù)分為短鏈(2C～4C)、中鏈(6C～12C)和長鏈(14C～24C)脂肪酸。長鏈脂肪酸(long chain fatty acid，LCFA)是指碳原子數(shù)為14～24的脂肪酸。如棕櫚酸(C16：0)、硬脂酸(C18：0)、油酸(C18：1)、亞油酸(C18：2)、α-亞麻酸(C18：3)、花生四烯酸(C20：4)、二十碳五烯酸(C20：5)、二十二碳六烯酸(C22：6)。根據(jù)碳鏈中碳原子間雙鍵的數(shù)目又可將脂肪酸分為單不飽和脂肪酸(含1個雙鍵)，多不飽和脂肪酸(含1個以上雙鍵)和飽和脂肪酸(不含雙鍵)三類。

LCFAs在機體中的運輸與營養(yǎng)利用是一個復雜的過程。日常食用油中所含脂肪酸90%以上都為LCFA(大于14個碳原子)，其中超過30%～40%是用來為機體提供能量，剩下的大多數(shù)以富含LCFAs的甘油三酯(triacylglycerol，TG)形式存在[2]。它們在一些酶的作用下被水解為單酰甘油和脂肪酸并最終進入腸道內(nèi)，在腸道中被重新合成TG，或形成一些脂溶性維生素以及乳糜微粒(chylomicrons，CM)。同樣，在肝臟中通過從頭合成的脂肪酸、血液中循環(huán)的脂肪酸和TG經(jīng)由載脂蛋白被包裝成極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins，VLDL)重新輸出。這樣，CM攜帶外源性脂質(zhì)、VLDL攜帶內(nèi)源性脂質(zhì)在脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)的作用下將其水解為游離脂肪酸[3]。儲存在脂肪組織中的TG在激素敏感性脂酶(hormone-sensitive triglyceride lipase，HSL)的作用下水解形成的游離脂肪酸并運輸?shù)狡渌M織。

通常情況下，LCFAs進入細胞的過程可以歸納為以下幾步：首先，血液中的脂肪酸與其結(jié)合的白蛋白脫離，其次，通過擴散的方式移動到膜表面并與膜表面的受體結(jié)合或直接插入到脂質(zhì)雙分子層中，插入到脂質(zhì)雙分子層中的脂肪酸通過翻轉(zhuǎn)的形式與其脫離后進入到胞內(nèi)進行代謝，這種脂肪酸進入細胞的方式主要依賴與膜內(nèi)外脂肪酸的濃度差。而與膜蛋白結(jié)合的脂肪酸在一些脂肪酸轉(zhuǎn)運體的幫助下進入細胞內(nèi)后進行代謝。然而，研究發(fā)現(xiàn)，胞外的絕大多數(shù)脂肪酸是通過膜上的轉(zhuǎn)運蛋白進入細胞的，只有一小部分(小于10個碳原子以下的)是通過被動擴散即類似的翻轉(zhuǎn)運動進入細胞，而超過90%的LCFAs是通過一些膜轉(zhuǎn)運蛋白進入細胞的[1]。脂肪酸移位酶(fatty acid translocase，F(xiàn)AT/CD36)作為一種調(diào)節(jié)脂肪酸代謝的主要受體蛋白在LCFAs跨膜轉(zhuǎn)運中具有重要作用。因此，了解FAT/CD36結(jié)構(gòu)、功能、以及對LCFAs的轉(zhuǎn)運機制有助于闡明LCFA的代謝及其與之代謝相關的疾病。

1 FAT/CD36結(jié)構(gòu)與分布

FAT/CD36基因高度保守，人類FAT/CD36基因位于第7號染色體的q11.2，共有15個外顯子組成，長約32 kb。FAT/CD36屬于B類清道夫受體家族成員，由472個氨基酸組成。FAT/CD36是一個高度糖基化的蛋白，根據(jù)糖基化程度的不同，F(xiàn)AT/CD36的分子質(zhì)量通常在53 ku～88 ku，其結(jié)構(gòu)修飾包括泛素化、棕櫚酰化以及磷酸化等。在胞外有類似發(fā)夾的拓撲結(jié)構(gòu)，并包含3個二硫鍵，其作用可能與胞內(nèi)C-末端招募其下游的信號分子有關。同時，在胞外有10個N-連接的糖基化位點和2個磷酸化位點，胞內(nèi)分別包含兩個很短的C-末端和N-末端，并且它們都具有一對半胱氨酸殘基并發(fā)生棕櫚?；?，N-末端對于CD36定位于胞膜窖和脂筏結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。而在C-末端有兩個泛素化位點，其功能是招募信號分子如小窩蛋白Caveolins形成對LCFAs的識別、移位和吞噬攝取，基因沉默與抑制劑實驗顯示了FAT/CD36和Caveolins在LCFAs識別、轉(zhuǎn)運和吞噬過程中的協(xié)同和必需關系。其93-279位是一個疏水性口袋被鑒定為是血小板反應蛋白、氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein, oxLDL)以及其它配體的結(jié)合位點。目前已經(jīng)證明在其氨基酸序列的93-120位是血小板反應蛋白的結(jié)合位點，157-171位是oxLDL結(jié)合位點，127-279位是LCFAs結(jié)合位點[4]，其位點顯示與FAT/CD36結(jié)合靶序列蛋白質(zhì)分析的氨基酸位點一致。三維結(jié)構(gòu)分子模擬顯示FAT/CD36通過識別LCFAs的長鏈脂肪醛如油酸醛達到特異性結(jié)合，且一個單一的醛基也可以作為FAT/CD36可識別的結(jié)構(gòu)元件。研究表明，127-279序列中的酪氨酸、精氨酸以及賴氨酸可能是LCFAs結(jié)合的關鍵殘基，3D分子模擬對接實驗還顯示，F(xiàn)AT/CD36和LCFAs之間的相互作用主要是疏水性的[5-6]。

2 FAT/CD36轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸的功能及其機制

FAT/CD36轉(zhuǎn)運脂肪酸的能力最早是由Abumrad等[7]通過動力學檢測的方法在大鼠脂肪細胞中證實的。并且通過聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)證明其是一種分子質(zhì)量在80 ku～90 ku間的蛋白，F(xiàn)AT與CD36有85%的同源性且都具有結(jié)合脂肪酸的能力，因此，將FAT也叫做CD36并被稱為FAT/CD36。之后FAT/CD36轉(zhuǎn)運脂肪酸的能力被大量的實驗驗證，并且能夠通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝來參與脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)[8]。

通過使用磺基-N-琥珀酰亞胺酯油酸(sulfo-N-succinimidyloleat，SSO )發(fā)現(xiàn)，它能夠與FAT/CD36特異性結(jié)合進而阻斷FAT/CD36轉(zhuǎn)運脂肪酸的能力[9]。 Coburn T等[10]使用兩種脂肪酸的類似物對FAT/CD36突變性小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)在突變小鼠的心臟、骨骼肌、脂肪組織中脂肪酸的吸收下降了50%～80%，而在其它組織卻沒有明顯變化，證實了FAT/CD36在心臟、肌肉以及脂肪組織中能夠轉(zhuǎn)運脂肪酸。發(fā)現(xiàn)在人類心肌細胞中，約50%～70%的脂肪酸是由FAT/CD36攝取提供的。同時，F(xiàn)AT/CD36也參與其脂肪酸的代謝[8]。

在脂肪組織中，純化的FAT/CD36與LCFAs結(jié)合而不與短鏈脂肪酸結(jié)合，CHO細胞株過表達FAT/CD36，能夠特異性提高LCFA中C18：2脂肪酸攝取而對C16脂肪酸攝取較弱，表明FAT/CD36是C18：2或C18：1不飽和長鏈脂肪酸的主要轉(zhuǎn)運受體[11]。在肌肉中，F(xiàn)AT/CD36的過量表達與高胰島素血癥和高血糖有關。當肌肉收縮時FAT/CD36的過量表達能夠提高脂肪酸的攝取并增加脂肪酸的氧化[12]。另有研究發(fā)現(xiàn),FAT/CD36缺失能夠引起自發(fā)性高血壓大鼠的胰島素抵抗。使用H4IIE大鼠肝癌細胞系證實，F(xiàn)AT/CD36胞內(nèi)區(qū)羧基末端最后10個氨基酸對脂肪酸的攝取具有重要作用。由此可見，F(xiàn)AT/CD36在長鏈脂肪酸LCFAs的轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮著重要的作用[4]。

在研究FAT/CD36運輸機制中，發(fā)現(xiàn)FAT/CD36對LCFAs的攝取依賴于含磷脂和膽固醇的磷脂雙分子層，俗稱脂筏[13]。正常情況下，F(xiàn)AT/CD36儲存在細胞內(nèi)的高爾基體中，當機體受到外界刺激需要脂肪酸時，F(xiàn)AT/CD36就會從胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到脂筏上并最后到細胞膜。但另有研究發(fā)現(xiàn)：FAT/CD36能夠轉(zhuǎn)運LCFAs是因為它能夠通過合成TG并促使脂滴的形成來加速細胞內(nèi)游離脂肪酸的酯化，進而提高胞外游離脂肪酸的攝取率[14]。FAT/CD36對LCFAs的攝取類似與葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(glucose transporter-4，GLUT4)對葡萄糖的攝取[15]。通常情況下，F(xiàn)AT/CD36與GLUT4儲存在細胞內(nèi)各自的轉(zhuǎn)運小泡中，當受到外界刺激(胰島素或機械刺激)時，F(xiàn)AT/CD36就會從胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到膜上轉(zhuǎn)運LCFAs，并將LCFAs轉(zhuǎn)運到胞內(nèi)后其本身被溶酶體降解。

通過生物信息學的手段對FAT/CD36進行同源建模后發(fā)現(xiàn)，在運輸LCFA的過程中FAT/CD36扮演一個脂質(zhì)運輸通道的角色[16-17]。且運輸位置位于其疏水區(qū)凹槽。通過使用Phyre2與SwissDock軟件對FAT/CD36與LCFA中的C18：1脂肪酸進行對接，證實了C18：1的脂肪酸能夠通過其疏水性凹槽中的轉(zhuǎn)運通道進入細胞內(nèi)。推測其可能的機制為脂肪酸的羧基端可以與通道頂部的第164位賴氨酸發(fā)生一定的作用并促使脂肪酸進入胞內(nèi)。當其進入胞內(nèi)后通道將會遭到一定的破壞。另外，在CHO細胞中，SSO能夠與FAT/CD36第164位的賴氨酸結(jié)合進而阻止LCFA的轉(zhuǎn)運[9]。當FAT/CD36第231位賴氨酸發(fā)生?；髮拗浦舅徇M入細胞內(nèi)。目前研究表明有兩個類似的通道可能與脂肪酸的運輸有關，然而，不同的脂肪酸是否是通過不同的通道進入細胞內(nèi)仍需進一步證實。

3 FAT/CD36的表達調(diào)控

FAT/CD36主要受肝X受體(liver X receptor，LXR)、過氧化物酶體增殖激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)、孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)共同調(diào)控，它們可以相加方式上調(diào)FAT/CD36的表達，促進肝細胞攝取更多的LCFAs，進而導致肝細胞發(fā)生脂毒性變性[18]。LXR是受配體激活的核受體，主要在肝臟、腎臟中高度表達。在肝臟中，LXR可以通過與羥固醇和脂肪酸來源的化合物配體結(jié)合活化調(diào)控靶基因PPARα的轉(zhuǎn)錄進而調(diào)控脂肪酸代謝。經(jīng)典途徑中認為LXRs激活后促進SREBP-1c表達上調(diào)，進而上調(diào)下游甘油三酯TG生物合成基因，如乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-coa carboxylase ，ACC)、脂肪酸合酶(fatty acid synthase ，F(xiàn)AS)、硬脂酰輔酶A去飽和酶1(stearoyl-coa desaturase 1，SCD1)和甘油三酯合成限速酶二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶(diacylglycerol acyltransferase，DGAT)，促進TG生物合成。LXR激動劑GW3965提高FAT/CD36的表達以及轉(zhuǎn)基因小鼠研究進一步證實了FAT/CD36受到LXR的調(diào)控[19]。PPARγ屬于PPAR家族的一類核轉(zhuǎn)錄因子，人類FAT/CD36基因序列上包含PPAR應答元件。肝細胞中過量表達的PPARγ能夠活化脂質(zhì)生成相關基因的表達進而導致肝細胞發(fā)生變性。不同種類的LCFAs刺激細胞其FAT/CD36與PPARγ的表達明顯上升，由此推測FAT/CD36攝取LCFAs可能是通過PPARγ調(diào)控[20]。在巨噬細胞中，oxLDL通過激活PPARγ信號通路上調(diào)FAT/CD36表達，導致細胞內(nèi)膽固醇酯泡沫化進而形成泡沫細胞[21]。而有趣的是最新研究發(fā)現(xiàn)不飽和LCFAs能夠抑制oxLDL與FAT/CD36的結(jié)合。試驗顯示Alexa-氟標記oxLDLs(AFL-脂蛋白)與合成肽3S-CD36150-168的結(jié)合受到油酸、亞油酸、α-亞麻酸競爭性結(jié)合50%抑制濃度分別為0.25、0.97、1.2 mmol/L，飽和LCFAs沒有顯示出抑制效果[22-23]。在心肌細胞中FAT/CD36的表達受PPARα的調(diào)控。小鼠心臟和骨骼肌突變的PPARα能夠明顯的降低FAT/CD36表達，PPARα激動劑非諾貝特能夠提高FAT/CD36的表達[24]。PXR被稱作為異質(zhì)性受體，活化的PXR能夠降低脂肪酸的氧化增加其攝取與合成進而導致小鼠發(fā)生肝變性。同時PXR能夠激活FAT/CD36啟動子元件使得FAT/CD36的表達增加進而增加游離脂肪酸的攝取。PXR除了可以直接調(diào)控FAT/CD36的表達外，它還可以通過調(diào)控PPARγ的表達來間接調(diào)控FAT/CD36，隨著研究的深入，以FAT/CD36為中心的脂質(zhì)調(diào)控關系更加精細和精準[19]。FAT/CD36參與的細胞信號調(diào)控主要是通過激活下游Src家族的非受體酪氨酸激酶和有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶來實現(xiàn)的，在HEK293與H4IIE大鼠肝癌細胞中證實了FAT/CD36的C-末端對其招募下游信號蛋白具有重要作用。在內(nèi)皮細胞中配體通過與FAT/CD36結(jié)合來激活Fny、p38絲裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases，p38)、c-jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、Caspase-3等信號通路，誘導細胞凋亡[25]。在單核巨噬細胞中，F(xiàn)AT/CD36受配體激活NF-κB信號通路，產(chǎn)生大量炎癥因子與活性氧進而抑制巨噬細胞遷移。此外，研究發(fā)現(xiàn)氧化固醇類配體可以經(jīng)由FAT/CD36的C-末端招募下游Fyn、Lyn、Caveolin-1蛋白活化FAT/CD36受體調(diào)節(jié)通路，導致三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)mRNA和總蛋白上調(diào)促進膽固醇和脂肪酸外流[26]。在小膠質(zhì)細胞中，β-樣淀粉蛋白能夠與FAT/CD36結(jié)合來激活Fyn、Lyn蛋白激酶導致下游的p44/42促有絲分裂原活化(MAP)蛋白激酶的磷酸化，產(chǎn)生大量的炎癥因子，導致小角質(zhì)細胞遷移受阻，加速阿爾茨海默病的發(fā)生[25]。在血小板細胞中，CD36通過與oxLDL或細胞膜表面的陰離子性磷脂結(jié)合激活Fyn，Lyn蛋白激酶，活化Jnk信號通路導致細胞產(chǎn)生炎癥，氧化應激進而促進前血栓的形成。

4 FAT/CD36與長鏈脂肪酸營養(yǎng)代謝障礙

FAT/CD36是膳食長鏈脂肪酸的跨膜轉(zhuǎn)運和營養(yǎng)利用的重要受體，廣泛分布于心肌、骨骼肌、肝臟、小腸、腦甚至口腔和鼻腔中， FAT/CD36通過不同部位的分布感測營養(yǎng)物質(zhì)，特別是膳食長鏈脂肪酸，在各器官調(diào)節(jié)攝食行為和能量平衡中發(fā)揮關鍵作用。這些調(diào)控機制在細胞水平存在于舌部的味蕾專門受體，在大腦中的特殊神經(jīng)元，以及上皮細胞和腸粘膜內(nèi)分泌細胞。這些受體識別膳食長鏈脂肪酸并誘導觸發(fā)影響其他器官，幫助協(xié)調(diào)一系列響應生物活性化合物所釋放的信號反應[27]。目前脂肪營養(yǎng)代謝不平衡導致的肥胖癥、高血脂及非酒精性脂肪性肝病等急速增加，動物飼養(yǎng)過程中出現(xiàn)的肥胖食品反過來更加劇某些脂質(zhì)代謝疾病的發(fā)生和發(fā)展。

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史以TG在肝臟中過量積累而導致的肝變性為主要特征的典型性長鏈脂肪酸營養(yǎng)代謝障礙。正常狀態(tài)下，F(xiàn)AT/CD36在肝臟中的表達量很低，然而NAFLD患者相關基因研究顯示肝細胞內(nèi)FAT/CD36的表達明顯上升[28]。高胰島素動物模型研究發(fā)現(xiàn)誘導FAT/CD36表達能夠顯著提高肝細胞LCFAs的攝取并導致TG合成增加。同位素示蹤法發(fā)現(xiàn)NAFLD肝臟TG其中59%來源于脂肪組織水解產(chǎn)生的脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運，26%來源于脂質(zhì)的重頭合成過程，15%來源于日常飲食[29]。然而在我們的日常飲食中80%以上均為C18：2或C18:1的不飽和脂肪酸[2]?？梢?，F(xiàn)AT/CD36介導LCFAs的大量攝入被認為是導致NAFLD肝細胞大量脂質(zhì)沉積的主要原因。肝臟Kupffer細胞膜上的FAT/CD36能夠識別和吞噬oxLDL，導致胞內(nèi)膽固醇蓄積并引發(fā)炎癥進而加速NAFLD的惡化[30]，而哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路途徑的激活參與和增加了肝臟FAT/CD36翻譯效率，增加其蛋白表達，導致NAFLD肝臟炎癥[31]。同樣，有證據(jù)表明，在糖尿病嚙齒動物和人類，更多的FAT/CD36被募集到質(zhì)膜，導致LCFAs攝取增強并可能促進胰島素抵抗和葡萄糖利用受損，造成腹型肥胖，高血糖，高血中TG等代謝綜合癥。新研究發(fā)現(xiàn)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素(proprotein convvertaqse subtilize kexin 9，PCSK9)可直接與FAT/CD36相互作用，并通過涉及蛋白酶體機制靶向受體溶酶體。特異性介導FAT/CD36降解，可抑制肝臟脂肪酸的攝取和TG積累[32]。

5 展望

脂肪酸是一類種類極其豐富的脂類，不同脂肪酸尤其是LCFAs在動物營養(yǎng)利用、能量代謝和脂質(zhì)代謝異常疾病中的重要作用，使我們對脂肪酸通過FAT/CD36介導的跨膜轉(zhuǎn)運進入細胞和利用極為關注。目前通過FAT/CD36介導的LCFAs跨膜轉(zhuǎn)運的具體機制仍存在很多疑問，參與的機制仍然知之甚少。相信隨著對FAT/CD36研究的不斷深入，LCFAs以及更多的協(xié)同轉(zhuǎn)運營養(yǎng)利用機制將會被闡釋清楚。也必將在營養(yǎng)性代謝綜合癥如肥胖、非酒精性脂肪肝、糖尿病和急慢性心血管疾病脂肪酸非正常利用率疾病預防和治療中發(fā)揮重要作用。

[1] Kazantzia M,Stah L A.Fatty acid transport proteins, implications in physiology and disease[J].Biochim Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Biol Lipids,2012,1821(5): 852-857.

[2] Yang Z H,Miyahara H,Iwasaki Y,et al.Dietary supplementation with long-chain monounsaturated fatty acids attenuates obesity-related metabolic dysfunction and increases expression of PPAR gamma in adipose tissue in type 2 diabetic KK-A y, mice[J].Nutr Metab,2013,10(1):55-62.

[3] Prentke M,Madiraju S.Glycerolipid metabolism and signaling in health and disease[J].Endoc Rev,2008,29(6):647-676.

[4] Glatz J F C,Luiken F P,Bonen A.Membrane fatty acid transporters as regulators of lipid metabolism: implications for metabolic disease[J].Physiol Rev,2010,90(1): 367-417.

[5] Tarhda Z,Ibrahimi A.Insight into the mechanism of lipids binding and uptake by CD36 receptor[J].Bioinformation,2015,11(6): 302-306 .

[6] Tsuzuki S,Amisuka T,Okahashi T,et al.A single aldehyde group can serve as a structural element for recognition by transmembrane protein CD36[J].Biosci Biotechnol Biochem,2016,80(7):1-4.

[7] Abumrad N A,Eimaghrabi M R,Amri E Z,et al.Cloning of a rat adipocyte membrane protein implicated in binding or transport of long-chain fatty acids that is induced during preadipocyte differentiation. Homology with human CD36[J].J Biol Chem,1993,268(24): 17665-17668.

[8] Kim T T,Dyck J R.The role of CD36 in the regulation of myocardial lipid metabolism.[J].Biochim Biophys Acta,2016,11(6):302-306.

[9] Ondre J K,Pietka T A,Zuzana D,et al.Sulfo-N-succinimidyloleate (SSO) inhibits fatty acid uptake and signaling for intracellular calcium via binding CD36 lysine 164: SSO also inhibits oxidized low density lipoprotein uptake by macrophages[J].J Biol Chem,2013,288(22):15547-15555.

[10] Coburn C T,Hajri T,Ibrahimi A,et al.Role of CD36 in membrane transport and utilization of long-chain fatty acids by different tissues[J].J Mol Neurosci,2001,16(2-3):117-121.

[11] Eyre N S,Cleland L G,Mayrhofer G.FAT/CD36 expression alone is insufficient to enhance cellular uptake of oleate[J].Biochem Biophys Res Commun, 2008,370(3):404-409.

[12] Ibrahimi A,Bonen A,Blinn W D,et al.Muscle-specific overexpression of FAT/CD36 enhances fatty acid oxidation by contracting muscle, reduces plasma triglycerides and fatty acids, and increases plasma glucose and insulin[J].J Biol Chem,1999,274(38): 26761-26766.

[13] Ehehal T R,Sparla R,Kulaksiz H,et al.Uptake of long chain fatty acids is regulated by dynamic interaction of FAT/CD36 with cholesterol/sphingolipid enriched microdomains (lipid rafts)[J].Bmc Cell Biol,2008,9(1):1-12.

[14] Xu S,Jay A,Brunaldi K,et al.CD36 enhances fatty acid uptake by increasing the rate of intracellular esterification but not transport across the plasma membrane[J].Biochemistry,2013,52(41):7254-7261.

[15] Steinbusch K M,Schwenk R W,Ouwens D M,et al.Subcellular trafficking of the substrate transporters GLUT4 and CD36 in cardiomyocytes[J].Cell Mol Life Sci Cmls,2011,68(15):2525-2538.

[16] Dante N,Michael S,Mani R,et al.Structure of LIMP-2 provides functional insights with implications for SR-BI and CD36[J].Nature,2013,504(7478):172-176.

[17] Pepino M Y,Kuda O,Samovvski D,et al.Structure-function of CD36 and importance of fatty acid signal transduction in fat metabolism[J].Ann Rev Nutri,2014,34:281-303.

[18] ZHOU J, Febbraio M.Hepatic fatty acid transporter Cd36, is a common target of LXR, PXR, and PPARγ in promoting steatosis[J].Gastroenterology,2008,134(2):556-567.

[19] Ahn S B,Jang K, Jun D W,et al.Expression of liver X receptor correlates with intrahepatic inflammation and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Digest Dis Sci,2014,59(12): 2975-2982.

[20] Xie P,Zhang A T,Wang C,et al.Molecular cloning, characterization, and expression analysis of fatty acid translocase (FAT/CD36) in the pigeon (Columbaliviadomestica)[J].Poultry Sci,2012,91(7):1670-1679.

[21] Chi Y,Wang L,Liu Y,et al.7-Ketocholesteryl-9-carboxynonanoate enhances ATP binding cassette transporter A1 expression mediated by PPARγ in THP-1 macrophages[J].Atherosclerosis,2014,234(2):461-468.

[22] Takai M,Kozai Y.Unsaturated long-chain fatty acids inhibit the binding of oxidized low-density lipoproteins to a model CD36[J].Biosci Biotechnol Biochem,2014,78(2):238-244.

[23] Kozai Y,Tsuzuki S,Takai M,et al.Further validation of unsaturated long-chain fatty acids as inhibitors for oxidized low-density lipoprotein binding to CD36 via assays with synthetic CD36 peptide-cross-linked plates[J].Biosci Biotechnol Biochem,2014,78(5):839-42.

[24] Gross B, Pawlak M, Lefebvre P, et al. PPARs in obesity-induced T2DM, dyslipidaemia and NAFLD[J]. Nat Rev Endocrinol, 2016.

[25] Silverstein R L,Maria F.CD36, a scavenger receptor involved in immunity, metabolism, angiogenesis, and behavior.[J].Sci Signaling,2009,2(72):re3.

[26] LI W,Wang D,Chi Y,et al.7-Ketocholesteryl-9-carboxynonanoate enhances the expression of ATP-binding cassette transporter A1 via CD36[J].Atherosclerosis,2013,226(1):102-109.

[27] Sundaresan S,Abumrad N A.Dietary lipids inform the gut and brain about meal arrival via CD36-mediated signal transduction[J].J Nutri,2015,145(10):2195-2200.

[28] Auguet T,Berlanga A.Altered fatty acid metabolism-related gene expression in liver from morbidly obese women with non-alcoholic fatty liver disease[J].Int J Mol Sci,2014,15(12):22173-22187.

[29] Donnelly K L,Smith C I,Schwarzenberg S J,et al.Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease.[J].J Clin Invest,2005,115(5):1343-1351.

[30] Bieghs V,Verheyen F,Van Gorp J,et al.Internalization of modified lipids by CD36 and SR-A leads to hepatic inflammation and lysosomal cholesterol storage in Kupffer cells[J].PLoS One,2012,7(3):e34378.

[31] Wang C,Hu L,Zhao L,et al.Inflammatory stress increases hepatic CD36 translational efficiency via activation of the mTOR signalling pathway[J].PLoS One,2014,9(7):e103071-e103071.

[32] Demers A,Samami S,Lauzier B,et al.PCSK9 induces CD36 degradation and affects long-chain fatty acid uptake and triglyceride metabolism in adipocytes and in mouse liver[J].Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biol,2015,35(12):2517-2525.

Progress on Transport of Long Chain Fatty Acids by Fatty Acid Translocase FAT/CD36

BO Jun-xia，LI Jing-da，LIU Qing-ping

(KeyLaboratoryofCarbohydrateandLipidMetabolismResearch，CollegeofLifeScienceandTechnology，DalianUniversity，Dalian，Liaoning,116622，China.)

The uptake of long chain fatty acids (LCFAs) plays an important role in utilization and regulation of cell fatty acid metabolism, the metabolism of most of which transport through cell membrane is mediated by a series of membrane transporters. Fatty acid translocase (FAT/CD36) is a kind of secondary transmembrane glycoprotein distributed in cell membrane, which plays an important role in the transport of LCFAs. This paper reviewed the structure of FAT/CD36, its transport mechanism of LCFAs and the regulation of FAT/CD36, which will help us understand better how FAT/CD36 transports LCFAs across plasma membrane as important nutrients, and how about the pathogenesis of LCFAs induced by FAT/CD36 in metabolic syndrome.

long chain fatty acid；fatty acid nutrition；fatty acid translocase；transport across membrane；metabolic syndrome

2016-10-24

國家自然科學基金項目(81673494；81270361)

薄俊霞(1991-)，內(nèi)蒙古豐鎮(zhèn)人，碩士研究生，主要從事糖脂代謝研究。 *通訊作者

S852.2

A

1007-5038(2017)05-0093-05