過度驚嚇反應(yīng)癥的臨床特征及基因變異特點(diǎn)(附1例報告)

陳嘉蕾，徐洋，胡文廣，劉平，鄧佳，王燕娟，藍(lán)明平，李思秀

過度驚嚇反應(yīng)癥是一種罕見的非癲癇性神經(jīng)遺傳病。以對不能預(yù)料的視覺、聽覺或觸覺等外界刺激產(chǎn)生過度驚嚇反應(yīng)及全身僵硬為主要特征，該病患兒常在新生兒期起病。甘氨酸受體α1亞基(GLRA1)基因、甘氨酸受體β亞基(GLRB)基因及甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SLC6A5)基因等為其致病基因[1-3]。本病是一種可治療的遺傳性疾病，氯硝西泮是最有效的藥物。但臨床上該病容易誤診為癲癇、腦性癱瘓、肌張力障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)、抽動障礙及情緒障礙等，若延誤治療，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)危及生命的窒息。自1958年Kirstein和Silfverskiold首次報道以來[4]，國際上已報道二百余例基因確診病例，但國內(nèi)報道較少。本文報道1例過度驚嚇反應(yīng)癥患兒，同時通過回顧文獻(xiàn)搜索了22例中國人群過度驚嚇反應(yīng)癥病例，總結(jié)過度驚嚇反應(yīng)癥的臨床特征及基因變異，提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識。本研究經(jīng)電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院倫理委員會審查通過，并征得患兒監(jiān)護(hù)人的同意。

1 臨床資料

1.1 病例 患者，男，年齡5個月10 d，因“發(fā)作性全身僵直4個月，加重2個月”于2020年8月5日來我院就診?；純河?個月前(即生后18 d)在突發(fā)外界聲音刺激時出現(xiàn)驚跳，繼而軀干及四肢出現(xiàn)僵直，時伴雙眼緊閉或雙眼上翻，無面色發(fā)紺，持續(xù)5～6 s緩解，最多時每天發(fā)作5次，期間最長有1個月無發(fā)作。2個月前癥狀加重，發(fā)作時間較前延長，發(fā)作持續(xù)30～60 s，發(fā)作時均伴口唇發(fā)紺，呼之不應(yīng)，偶有喉間發(fā)聲，余發(fā)作形式同前，每天發(fā)作4～5次，院外曾診斷為“癲癇”，給予康復(fù)治療，但未服用抗癲癇藥物。起病后運(yùn)動發(fā)育落后，現(xiàn)僅能單側(cè)翻身。母孕期無特殊，出生Apgar評分1 min、5 min和10 min均為10分。家族史無特殊。查體：體重8.1 kg，神清，反應(yīng)好，心肺腹查體正常，點(diǎn)鼻反射(叩擊患兒鼻尖或上唇)陰性(未誘發(fā)出面部肌肉收縮伴頭后仰或身體僵硬)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，四肢肌力正常，肌張力高，病理征及腦膜刺激征陰性。輔助檢查：血生化、心臟彩超、24 h動態(tài)ECG及頭顱MRI未見明顯異常；Gesell測試中粗大運(yùn)動及精細(xì)運(yùn)動評價為輕度發(fā)育落后，Peabody運(yùn)動發(fā)育評定中精細(xì)運(yùn)動為中等偏下。行視頻EEG示背景活動正常；發(fā)作間期未見異常放電；監(jiān)測中患兒在外界不經(jīng)意的聲音刺激后出現(xiàn)多次抖動后全身僵直表現(xiàn)，同期EEG未見癇樣放電，伴大量肌電偽差(圖1)。結(jié)合病史、視頻EEG等，臨床診斷為過度驚嚇反應(yīng)癥，并給予氯硝西泮每晚口服0.125 mg治療。末次隨訪年齡為9個月6 d，患兒癥狀明顯改善，偶有外界聲音刺激后全身抖動表現(xiàn)，但未再出現(xiàn)全身僵直癥狀。根據(jù)門診醫(yī)生對患兒的觀察及家長的描述，患兒可扶站，粗測患兒智力運(yùn)動發(fā)育基本正常。經(jīng)父母同意后，采集患兒及其父母外周靜脈血5 ml，委托合作機(jī)構(gòu)賽?；?qū)純杭捌涓改傅难簶?biāo)本進(jìn)行全外顯子組測序，結(jié)果顯示：患兒攜帶GLRA1基因復(fù)合雜合突變(NM_000171.4)：第9號外顯子c.1246 G>A雜合突變，該突變致第416位氨基酸由天冬氨酸變?yōu)樘於０?p.D416N)，為錯義突變；第4號外顯子c.370 C>T雜合突變，該突變致第124位氨基酸由脯氨酸變?yōu)榻z氨酸(p.P124S)，為錯義突變。GLRA1是過度驚嚇反應(yīng)癥的致病基因。進(jìn)一步父母來源驗(yàn)證顯示，上述變異分別遺傳自其父母，其母攜帶GLRA1基因c.1246 G>A突變，其父攜帶GLRA1基因c.370 C>T突變。c.1246 G>A變異的致病性已有文獻(xiàn)報道，c.370 C>T變異的致病性尚未見文獻(xiàn)報道。上述變異均可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響。上述變異均不屬于多態(tài)性變化，在EXAC_EAS、ExAC_ALL、1000Genomes及gnomAD等數(shù)據(jù)庫正常對照人群中未發(fā)現(xiàn)該變異，多個蛋白預(yù)測軟件預(yù)測變異有害?；純旱谋硇团c過度驚嚇反應(yīng)癥相符，根據(jù)ACMG序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)和指南[5]進(jìn)行致病性判斷，c.1246 G>A變異為可能致病性變異，c.370 C>T變異為意義不明確的變異。

圖1 患兒發(fā)作期視頻EEG及EMG(A～B為連續(xù)記錄)。A：聲音刺激后EEG為短暫高波幅肌電暴發(fā)偽差；B：EEG為廣泛性慢波上重疊大量肌電偽差

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 目前國際上已報道二百余例基因確診病例，但國內(nèi)報道較少。通過在pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中搜索關(guān)鍵詞為“hyperekplexia”、“startle disease”、“過度驚嚇反應(yīng)癥”的相關(guān)文獻(xiàn)，共有12篇文獻(xiàn)有關(guān)于中國人群過度驚嚇反應(yīng)癥患者的報道22例[6-17]，與本病例合并共23例進(jìn)行總結(jié)(表1)。

1.2.1 一般資料及臨床表現(xiàn) 本組23例患者中，男16例，女7例，男女比例為2.3∶1。22例(95.7%)為嬰兒期起病，17例(73.9%)為新生兒期發(fā)病。嬰兒期主要臨床癥狀包括過度驚嚇反應(yīng)(100%)、全身僵硬(87.0%)、窒息(34.8%)，上述癥狀均可由不可預(yù)料的外界刺激(如聽覺、觸覺)誘發(fā)。11例患兒年長后出現(xiàn)刺激后摔倒。此外也可伴臍疝(21.7%)及腹股溝疝(8.7%)，1例(例22)同時伴嬰兒痙攣癥。14例完善點(diǎn)鼻反射，13例(92.9%)陽性。8例有類似家族史。8例發(fā)育正常，4例伴運(yùn)動發(fā)育落后，11例患兒年長后行走呈寬基底樣步態(tài)。

1.2.2 既往診治 患兒確診年齡為40 d～51歲，其中6例成年后才確診，期間有9例(39.1%)曾診斷為癲癇，3例為新生兒驚厥，1例為發(fā)作性非運(yùn)動誘發(fā)的運(yùn)動障礙(PNKD)。除1例合并癲癇(例22)外，另有10例曾進(jìn)行抗癲癇藥物治療，包括苯巴比妥、托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸，但療效不佳。

1.2.3 輔助檢查 16例完善頭顱影像學(xué)檢查均正常。18例完善視頻EEG，其中發(fā)作間期1例為高幅失律(例22)，余17例均正?；蚺c本病不相關(guān)的非特異性異常。發(fā)作期EEG除夾雜大量肌電偽差外，均未見癇樣放電。

1.2.4 基因變異 20例患兒進(jìn)行基因檢測，16例攜帶GLRA1基因突變，其中6例(37.5%)為常染色體顯性遺傳(AD)，10例(62.5%)為常染色體隱性遺傳(AR)；3例攜帶GLRB基因復(fù)合雜合突變；1例經(jīng)全外顯子測序未發(fā)現(xiàn)與本病相關(guān)的致病性突變。

1.2.5 治療及預(yù)后 1例患兒(例12)自行好轉(zhuǎn)。1例(例13)氯硝西泮無效，余對氯硝西泮均有效。

表1 23例過度驚嚇反應(yīng)癥中國患者臨床表現(xiàn)及基因變異病例性別起病年齡診斷年齡刺激誘發(fā)過度驚嚇反應(yīng)全身僵硬摔倒窒息家族史點(diǎn)鼻反射智力運(yùn)動發(fā)育既往診斷遺傳方式/基因變異1[6]男生后立即53d+++++-+正常癲癇AD/GLRA1c.896G>A(p.R299Q)2[6-7]女生后2h1歲+++-+++寬基底樣步態(tài)癲癇AR/GLRBc.298-1G>A&c.347T>C(p.L116P)3[6]男生后7h3.5個月+++-+-+正常癲癇(-)4[6]男生后2d48d+++/--+正常無AD/GLRA1c.896G>A(p.R299Q)5[6]男生后立即49d+++/--+正常無AD/GLRA1c.920A>G(p.Y307C)6[6]男生后立即6個月+++---+寬基底樣步態(tài)新生兒驚厥AR/GLRBc.405C>A(p.Y135?)&c.1222delG(p.V408Ffs?8)7[8]男生后1d3個月+++/--+正常新生兒驚厥AD/GLRA1c.920A>G(p.W307C)8[9]男生后立即40d+++/--/正常/AR/GLRA1c.277C>T(p.D93W)&c.828delT(p.A277Hfs?7)9[10]男新生兒期13歲++++--+寬基底樣步態(tài)癲癇AR/GLRA1c.1270G>A(p.D424N)&c.596C>T(p.T190M)10[11]男生后數(shù)天4歲++++--+寬基底樣步態(tài)//11[11]女嬰兒期2歲9個月++++--+寬基底樣步態(tài)癲癇/12[11]男嬰兒期7歲++++--+正常//13[12]男生后3h40d+++/+-+/新生兒驚厥AR/GLRBc.844_846delGTT(p.Vdel)&c.527G>A(p.R176K)14[13]女生后3h5個月+++/--/正常/AD/GLRA1c.836A>C(p.Y279S)15[14]男4個月16歲+++++-+寬基底樣步態(tài)癲癇AR/GLRA1c.497G>C(p.C166S)&c.526delG(p.D176Mfs?16)16[15]女17個月34歲++++++/寬基底樣步態(tài),運(yùn)動落后/AR/GLRA1c.288G>T(p.W96C)&c.1030C>T(p.R344X)17[15]女嬰兒期28歲+++--+/運(yùn)動落后/AR/GLRA1c.288G>T(p.W96C)&c.1030C>T(p.R344X)18[16]男新生兒期48歲++++-+/寬基底樣步態(tài)癲癇AR(純合)/GLRA1c.754delC(p.L252?)19[16]女新生兒期41歲++++-+/寬基底樣步態(tài)癲癇AR(純合)/GLRA1c.754delC(p.L252?)20[16]男新生兒期51歲++-+-+/寬基底樣步態(tài)PNKDAR(純合)/GLRA1c.1286T>A(p.I429N)21[16]男新生兒期46歲++-+-+/寬基底樣步態(tài)/AR(純合)/GLRA1c.1286T>A(p.I429N)22[17]女嬰兒期11歲++--++/運(yùn)動落后/AD/GLRA1c.1286T>A(p.I429N)23(本例)男生后18d5個月10d+++/+--運(yùn)動落后癲癇AR/GLRA1c.1246G>A(p.D416N)&c.370C>T(p.P124S) 注:AD為常染色體顯性遺傳;AR為常染色體隱性遺傳;/表示無相關(guān)信息

2 討 論

過度驚嚇反應(yīng)癥最早由Kirstein和Silfverskiold首次報道[4]。國內(nèi)于1995年由張蔚等[11]首次報道臨床診斷的過度驚嚇反應(yīng)癥病例。至今僅有22例過度驚嚇反應(yīng)癥中國病例的報道。該病在確診前近30%～80%曾誤診為癲癇、腦性癱瘓、肌張力障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)、抽動障礙及情緒障礙等[18-19]。早期診治對緩解癥狀、減少意外傷害及提高預(yù)后尤其重要。

過度驚嚇反應(yīng)癥的診斷依靠臨床癥狀，其典型特點(diǎn)是出生后不久即出現(xiàn)對不能預(yù)知的刺激產(chǎn)生過度驚嚇反應(yīng)，隨之伴有全身僵硬等表現(xiàn)，其中有兩大核心癥狀，即過度驚嚇反應(yīng)及全身僵硬[18]。本文統(tǒng)計(jì)的患者均有過度驚嚇反應(yīng)，87.0%同時伴全身僵硬癥狀，其中男性更常見，95.7%為嬰兒期起病，73.9%為新生兒期發(fā)病。其誘因常為突然不能預(yù)期的聲音、視覺或觸覺刺激。根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，可分為重型及輕型。重型常在新生兒期起病，表現(xiàn)為突發(fā)刺激產(chǎn)生過度驚嚇反應(yīng)，隨后跟隨長時間全身僵硬，曾有文獻(xiàn)用“硬如木棍”來形容[7,14]。此種臨床表現(xiàn)類似于癲癇強(qiáng)直發(fā)作，故容易被誤診為新生兒驚厥、癲癇，而輕型僅有過度驚嚇反應(yīng)[9,18]。隨年齡增長后，過度驚嚇反應(yīng)及全身僵硬癥狀常逐漸減輕或消失[19]。Mine等[19]對17例過度驚嚇反應(yīng)癥患者進(jìn)行隨訪，其中12例在5歲前全身僵硬癥狀完全緩解，青春期前過度驚嚇反應(yīng)癥狀減輕或消失。年長兒可表現(xiàn)為驚嚇后反復(fù)摔倒，同時因擔(dān)心摔倒而呈寬基底樣步態(tài)行走，以上癥狀可持續(xù)至成年[4,7-8,14,20]，甚至出現(xiàn)如焦慮、抑郁等心理障礙。此外患兒還可合并語言或運(yùn)動發(fā)育遲緩(17.4%)、臍疝或腹股溝疝(23.2%～66.7%)、髖關(guān)節(jié)脫位(6.3%)、睡眠期周期性肢體運(yùn)動、麻痹性腸梗阻等[6,9,18]，疝的發(fā)生與反復(fù)肌肉收縮導(dǎo)致腹壓增高有關(guān)[18]。值得重視的是，34.8%患兒曾出現(xiàn)嚴(yán)重窒息，其中例2的雙胞胎妹妹因嚴(yán)重窒息而死亡[6-7]。本病4%～26%患者病程中可同時伴有癲癇，甚至是嬰兒痙攣癥等癲癇綜合征及難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[17-18,21]，故本病患兒若出現(xiàn)新的發(fā)作性及刻板性癥狀，需警惕合并癲癇可能，應(yīng)盡早復(fù)查視頻EEG等檢查。本病易誤診，23例患者確診年齡為40 d～51歲，其中有6例到成年后才確診，期間有39.1%曾診斷為癲癇，3例為新生兒驚厥，1例為PNKD。除1例合并癲癇外，另有10例曾給予不必要的抗癲癇藥物治療。因此早期診斷尤其重要，可減少致命的窒息發(fā)作、猝死的發(fā)生及反復(fù)摔倒導(dǎo)致的外傷、骨折等，同時可避免不必要的抗癲癇等治療[18]。

點(diǎn)鼻反射是本病較為特征性的體征，陽性反應(yīng)可作為早期診斷線索且不會引起嚴(yán)重的臨床癥狀，近96.9%的患者為陽性[6-7,9,18]，表現(xiàn)為叩擊患兒鼻尖或上唇后誘發(fā)出面部肌肉收縮伴頭后仰或身體僵硬表現(xiàn)。該病視頻EEG聯(lián)合同步EMG有特征性表現(xiàn)，發(fā)作期EEG顯示為短暫的廣泛性肌電暴發(fā)偽差伴或不伴強(qiáng)直性肌電偽差維持并遮蓋腦波，不伴癇樣放電，同步EMG也顯示相應(yīng)的肌電偽差，隨發(fā)作持續(xù)時間延長，腦電出現(xiàn)廣泛性高波幅慢波，發(fā)作緩解后，高波幅慢波逐漸消失，并恢復(fù)背景波。后期腦電慢波的出現(xiàn)考慮與長時間窒息發(fā)作導(dǎo)致缺氧有關(guān)。大部分患者其他神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實(shí)驗(yàn)室及神經(jīng)影像學(xué)檢查正?；騼H存在與本病不相關(guān)的非特異性異常[9]。

本病主要由抑制性甘氨酸神經(jīng)傳遞缺陷所致，甘氨酸受體相關(guān)基因的變異可引起氯離子通道開關(guān)異常，進(jìn)而導(dǎo)致突觸抑制失效，表現(xiàn)出過度驚嚇反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)該病與GLRA1、GLRB及SLC6A5基因相關(guān)[21]，也有其他罕見致病基因的報道，如編碼甘氨酸能簇分子(GPHN)基因和膠體雙素(ARHGEF9)基因等[21]。近期發(fā)現(xiàn)三磷酸腺苷酶家族蛋白1(ATAD1)基因變異可導(dǎo)致過度驚嚇反應(yīng)癥，故甘氨酸神經(jīng)傳遞以外的通路也參與其致病過程[18,22]。GLRA1是最常見的致病基因，約占62.9%～80.0%[21]，與本文統(tǒng)計(jì)相近(80.0%)，遺傳方式可為AD或AR，其中多呈AR(62.5%)。SLC6A5是其次要的致病基因，占24.7%，但中國患者中未發(fā)現(xiàn)SLC6A5基因變異的報道，與日本學(xué)者M(jìn)ine等[19]研究結(jié)果類似，考慮可能與種族差異相關(guān)。GLRB為本病第3個主要致病基因，占12.4%～15.0%，遺傳方式均為常染色體隱性遺傳。盡管部分患者可通過基因確診，但仍有46%的病例未能得到明確的遺傳學(xué)解釋。不同的致病基因所致的臨床癥狀及預(yù)后有一定的差異，Thomas等[21]研究發(fā)現(xiàn)，GLRB及SLC6A5基因變異患者較GLRA1更易發(fā)生反復(fù)窒息及發(fā)育落后，反復(fù)窒息發(fā)生率三者分別為88.9%、80.0%及42.6%，發(fā)育落后發(fā)生率分別為81.8%、73.7%及39.3%?；蜿幮曰颊哌^度驚嚇反應(yīng)、全身僵硬、窒息及發(fā)育落后等發(fā)生率相對基因陽性者低，同時近50%患者可較晚起病。

過度驚嚇反應(yīng)癥是少數(shù)可治療的神經(jīng)遺傳性疾病，氯硝西泮是最有效的藥物。其作為GABA受體激動劑，作用于甘氨酸門控氯離子通道，加速氯離子內(nèi)流，從而降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性達(dá)到治療效果。臨床上根據(jù)病情及耐受情況調(diào)藥，目前兒童常用劑量為0.01～0.1 mg/(kg·d)，成人為0.8mg/(kg·d)[18]。無論基因結(jié)果陽性與否及何種基因變異，氯硝西泮對86%以上的患者有良好的效果[21]。若氯硝西泮無效，可聯(lián)合氯巴占治療[18]。本文統(tǒng)計(jì)氯硝西泮對95.5%患者有效。目前有關(guān)氯硝西泮療程尚無定論，部分病例停藥后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)[19]。其他抗癲癇藥物，如苯巴比妥、地西泮、丙戊酸、苯妥英鈉、左乙拉西坦及氨己烯酸等療效尚有爭議[18]。對驚嚇后窒息發(fā)作，Vigevano動作(使患者保持頭及四肢向軀干屈曲的姿勢)可緩解窒息并降低死亡率[7,9,12,23]，除醫(yī)護(hù)人員外，患者家屬也應(yīng)掌握該操作。同時對伴有情緒障礙的患者，需給予心理行為治療[18]。該病患兒正確治療后預(yù)后一般較好，雖少數(shù)伴運(yùn)動發(fā)育落后，但智力認(rèn)知發(fā)育基本正常[6,7,18]。

過度驚嚇反應(yīng)癥起病早，具有典型的臨床特點(diǎn)，但容易誤診，若延誤治療，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)危及生命的窒息及猝死。視頻EEG聯(lián)合同步EMG檢查及基因檢測有助于早期診斷。氯硝西泮有較好的療效，早期診治，可顯著改善患兒的預(yù)后。