T淋巴細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子與耐藥型癲癇患者認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

杜欣，王冰冰，來青偉，李青云，李昕昱，胡朋，王恒，樊紅彬

癲癇是由多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性、刻板性的特點(diǎn)。大約80%的癲癇患者可通過抗癲癇藥物控制其病情，但仍有一些癲癇患者對(duì)藥物治療沒有足夠的反應(yīng)，它們被歸類為耐藥型癲癇(DRE)[1]。大約70%～80%的癲癇患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知衰退[2]。認(rèn)知障礙包括記憶障礙、注意力障礙、執(zhí)行功能障礙。DRE患者的藥物反應(yīng)性差，發(fā)作頻率高，從而導(dǎo)致腦損傷，并可能導(dǎo)致顯著的認(rèn)知損害[3]。焦慮和抑郁是DRE患者常見的精神合并癥[4-5]。DRE患者合并的認(rèn)知及情緒損傷進(jìn)展迅速且程度嚴(yán)重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，造成巨大的社會(huì)和個(gè)人負(fù)擔(dān)，故預(yù)防和治療癲癇認(rèn)知及情緒損傷具有重要的臨床意義。

癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未明確，越來越多的證據(jù)[6-8]表明，免疫異常可能對(duì)癲癇病灶的形成和癲癇的持續(xù)復(fù)發(fā)至關(guān)重要。在多種認(rèn)知障礙疾病中，免疫紊亂參與認(rèn)知及情緒損傷的發(fā)生[9-10]，但癲癇領(lǐng)域尚缺乏相關(guān)報(bào)道。本研究通過對(duì)癲癇患者進(jìn)行T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子水平測(cè)量及成套神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，觀察免疫炎癥指標(biāo)對(duì)癲癇合并認(rèn)知及情緒損傷的影響，并進(jìn)一步探討其機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2020年11月至2021年7月至徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的58例癲癇患者，并根據(jù)治療反應(yīng)和國際抗癲癇聯(lián)盟建議分為藥物敏感型癲癇(DSE)組和DRE組。DSE被定義為合理應(yīng)用抗癲癇藥物治療，至少≥1年無癲癇發(fā)作者，而DRE被定義為在足量、足療程合理應(yīng)用2種或2種以上抗癲癇藥物治療后發(fā)作仍未能得到控制者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過臨床表現(xiàn)、藥物反應(yīng)情況、EEG或頭顱MRI結(jié)果，對(duì)照2017年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)定義的DRE和DSE標(biāo)準(zhǔn)明確診斷；(2)配合神經(jīng)心理學(xué)檢查；(3)知情并同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有對(duì)認(rèn)知有顯著影響的其他慢性疾??；(2)72 h內(nèi)有癲癇發(fā)作；(3)腦內(nèi)除癲癇外存在其他神經(jīng)精神等器質(zhì)性疾??；(4)有長(zhǎng)期酗酒或精神活性物質(zhì)濫用史；(5)6個(gè)月內(nèi)使用激素及其他免疫抑制劑；(6)伴有其他自身免疫性、腫瘤或炎性疾??；(7)不能配合神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)。另外選取同期年齡、性別、受教育程度等與癲癇患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的我院健康體檢者30名作為健康對(duì)照組。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(XYFY2021-KL055)，所有受試者事先知曉研究目的并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 對(duì)所有患者均進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，包括姓名、性別、年齡、教育程度、首發(fā)年齡、病程、發(fā)作類型、服用抗癲癇藥物、頭部影像學(xué)、EEG等。

1.2.2 外周血T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子檢測(cè)方法 采集研究對(duì)象靜脈全血2 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝備用。流式細(xì)胞儀(南京思創(chuàng)流式細(xì)胞儀Navios，10 Color)檢測(cè)輔助T淋巴細(xì)胞CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞百分比，抑制T淋巴細(xì)胞CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞百分比。多重微球流式免疫熒光發(fā)光法檢測(cè)IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、IFN-α、IFN-y和TNF-α水平，嚴(yán)格按照試劑盒操作(青島瑞斯凱爾生物科技有限公司)。

1.2.3 神經(jīng)心理學(xué)量表檢查 對(duì)所有研究對(duì)象行神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估。焦慮/抑郁情緒采用焦慮自評(píng)量表(SAS)和抑郁自評(píng)量表(SDS)進(jìn)行評(píng)測(cè)。認(rèn)知功能：(1)整體智能：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)；(2)記憶功能：臨床記憶量表(MQ)；(3)注意力及執(zhí)行功能：數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)；Stroop字色干擾實(shí)驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料的比較 見表1。各組患者性別、教育程度等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

表1 各組患者一般資料比較[ x±s,例(%)]指標(biāo)健康對(duì)照組(n=30)DSE組(n=32)DRE組(n=26)F/χ2值P值性別(男)15(50.0)18(56.3)15(57.7)0.3910.822年齡(歲)33.33±11.2533.94±18.6130.08±11.030.5820.561教育程度1.5650.815 小學(xué)及以下11(36.7)10(31.3)7(26.9) 初中/中專8(26.7)11(34.4)11(42.3) 高中及以上11(36.6)11(34.4)8(30.8)

2.2 DRE組與DSE組患者臨床資料的比較 DRE組患者26例，男性14例，女性12例；起病年齡(21.1±12.2)歲；病程(9.1±8.7)年；局灶性發(fā)作12例，全面性發(fā)作14例；影像學(xué)異常10例，包括海馬硬化2例、海馬萎縮4例、海馬溝殘余囊腫1例、皮質(zhì)發(fā)育不良3例；26例患者全部為聯(lián)合用藥治療。DSE組患者32例，男性18例，女性14例；起病年齡(28.1±21.1)歲；病程(5.8±7.5)年；局灶性發(fā)作15例，全面性發(fā)作17例；影像學(xué)異常4例，包括海馬萎縮1例，海馬軟化灶1例，額顳葉萎縮1例，額顳葉軟化灶1例；單藥治療28例，聯(lián)合用藥治療4例。

2.3 各組間T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平比較 見表2。單因素方差分析結(jié)果顯示，各組患者CD4+、CD8+水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。進(jìn)一步采用LSD法對(duì)各組間CD4+、CD8+水平進(jìn)行兩兩比較結(jié)果顯示，DRE組患者CD4+、CD8+水平均明顯低于健康對(duì)照組及DSE組患者，DSE組患者CD4+、CD8+水平均明顯低于健康對(duì)照組(均P<0.05)。Kruskal-WallisH檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組患者IL-2、IL-4、IL-5、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、IFN-α、IFN-y水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，各組患者IL-1β、IL-6、TNF-α水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；進(jìn)一步采用Nemenyi法對(duì)各組間IL-1β、IL-6、TNF-α水平進(jìn)行兩兩比較結(jié)果顯示，DRE組患者IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯高于健康對(duì)照組及DSE組患者，DSE組患者IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯高于健康對(duì)照組(均P<0.05)。

2.4 各組間認(rèn)知功能及情緒特點(diǎn)比較 見表3。各組患者M(jìn)oCA、MQ、數(shù)字符號(hào)測(cè)試得分經(jīng)單因素方差分析結(jié)果顯示，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；進(jìn)一步采用LSD法對(duì)各組間MoCA、MQ、數(shù)字符號(hào)測(cè)試得分進(jìn)行兩兩比較結(jié)果顯示，DRE組患者M(jìn)oCA、MQ、數(shù)字符號(hào)測(cè)試得分均明顯低于健康對(duì)照組及DSE組患者，DSE組患者M(jìn)oCA、MQ、數(shù)字符號(hào)測(cè)試得分均明顯低于健康對(duì)照組(均P<0.05)。各組患者Stroop測(cè)試(點(diǎn)、字、色)、SAS、SDS得分經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Stroop測(cè)試(點(diǎn)、字)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Stroop測(cè)試(色)、SAS、SDS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；進(jìn)一步采用Nemenyi法對(duì)各組間Stroop測(cè)試(色)、SAS、SDS進(jìn)行兩兩比較結(jié)果顯示，DRE組患者SAS、SDS均明顯高于健康對(duì)照組及DSE組患者，DSE組患者SAS、SDS均明顯高于健康對(duì)照組，DRE組患者Stroop測(cè)試(色)明顯低于健康對(duì)照及DSE組患者，DSE組患者Stroop測(cè)試(色)明顯低于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.5 DSE組患者情緒及認(rèn)知功能損傷與免疫指標(biāo)的相關(guān)性 見表4。DSE組患者M(jìn)oCA、MQ、數(shù)字符號(hào)、Stroop(色)、SAS、SDS與CD4+、CD8+、IL-1β、IL-6、TNF-α之間的相關(guān)性經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，各指標(biāo)間的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.6 DRE組患者情緒及認(rèn)知功能損傷與免疫指標(biāo)的相關(guān)性分析 見表5。DRE組患者M(jìn)oCA、MQ、數(shù)字符號(hào)、Stroop(色)、SAS、SDS與CD4+、CD8+、IL-1β、IL-6、TNF-α之間的相關(guān)性經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CD4+與MoCA、MQ、數(shù)字符號(hào)、Stroop(色)之間均存在明顯的正相關(guān)(均P<0.05)；IL-1β、IL-6、TNF-α與MoCA、MQ之間均存在明顯的負(fù)相關(guān)(均P<0.05)；IL-1β、IL-6、TNF-α與SDS之間均存在明顯的正相關(guān)(均P<0.05)；其余各指標(biāo)間的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表2 各組間T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平的比較[ x±s,M(Q25,Q75)]項(xiàng)目健康對(duì)照組(n=30)DSE組(n=32)DRE組(n=26)F/χ2值P值CD4+42.00±5.8736.54±7.57△32.18±8.37△▲12.779<0.001CD8+32.65±5.7626.95±7.84△22.94±3.81△▲17.675<0.001IL-1β3.03(2.25,3.83)3.57(3.56,9.42)△11.71(4.33,16.23)△▲22.171<0.001IL-21.54(0.81,1.63)1.26(0.71,2.25)1.38(0.77,2.22)0.3930.822IL-41.27(0.66,1.32)1.32(0.83,1.41)1.31(0.73,1.41)1.6040.448IL-52.10(1.96,5.46)2.05(1.01,4.23)2.54(1.40,4.19)2.2960.317IL-61.91(1.35,2.54)3.53(2.03,5.83)△7.29(3.33,12.91)△▲24.553<0.001IL-82.66(2.43,5.13)2.41(1.28,5.51)2.79(2.21,4.89)3.1300.209IL-101.07(0.84,1.29)0.97(0.82,1.33)1.13(0.90,1.56)2.1590.340IL-12p701.33(1.10,1.65)1.26(0.95,1.92)1.43(0.97,2.02)0.2430.886IL-171.18(1.03,2.03)1.19(1.04,1.96)1.27(1.05,2.04)0.2250.893IFN-α1.13(0.89,2.05)0.88(0.67,1.51)1.21(0.84,1.99)3.7040.157IFN-y4.00(3.08,7.07)5.91(3.40,11.21)4.15(2.75,7.80)3.2710.195TNF-α1.42(0.87,1.90)1.96(1.33,3.73)△4.36(1.86,9.62)△▲23.171<0.001 注:與健康對(duì)照組比較△P<0.05;與DSE組比較▲P<0.05

表3 各組間認(rèn)知功能及情緒特點(diǎn)的比較[ x±s,M(Q25,Q75)]項(xiàng)目健康對(duì)照組(n=30)DSE組(n=32)DRE組(n=26)F/χ2值P值MoCA27.17±1.5624.16±5.04△21.35±4.35△▲15.137<0.001MQ92.33±6.5782.56±17.59△72.98±12.57△▲15.025<0.001數(shù)字符號(hào)測(cè)試40.23±9.3729.97±18.08△19.35±13.98△▲14.723<0.001Stroop測(cè)試 點(diǎn)24.0(24.0,24.0)24.0(24.0,24.0)24.0(21.5,24.0)3.8260.148 字24.0(23.8,24.0)24.0(24.0,24.0)24.0(23.5,24.0)1.2850.526 色23.5(21.8,24.0)21.0(13.0,24.0)△12.0(8.0,21.2)△▲19.903<0.001SAS27.5(25.0,30.0)37.5(28.0,42.0)△42.0(38.0,47.0)△▲44.440<0.001SDS28.0(26.0,30.2)36.0(33.0,51.5)△50.5(42.0,61.0)△▲44.016<0.001 注:與健康對(duì)照組比較△P<0.05;與DSE組比較▲P<0.05

表4 DSE組認(rèn)知及情緒損傷與免疫指標(biāo)的相關(guān)性指標(biāo)CD4+rsP值CD8+rsP值IL-1βrsP值IL-6rsP值TNF-αrsP值MoCA-0.1990.2750.2130.2420.0560.7610.0940.6080.2950.101MQ0.0240.8980.0330.8580.0150.937-0.1310.4760.1010.582數(shù)字符號(hào)0.0240.896-0.1630.3720.0420.8200.0550.7650.0850.642Stroop(色)-0.1270.4900.1770.3320.1710.3500.2850.1140.3120.082SAS0.2110.247-0.0040.9810.0800.6630.0340.8550.1470.422SDS0.1280.4840.1150.5310.1920.2940.1420.4370.3820.067

表5 DRE組情緒及認(rèn)知功能損傷與免疫指標(biāo)的相關(guān)性指標(biāo)CD4+rsP值CD8+rsP值IL-1βrsP值IL-6rsP值TNF-αrsP值MoCA0.752<0.001-0.0140.946-0.6130.001-0.6130.001-0.4450.023MQ0.5320.005-0.0670.743-0.4770.014-0.672<0.001-0.4620.017數(shù)字符號(hào)0.4500.0210.2730.177-0.2320.253-0.0950.645-0.1740.394Stroop(色)0.4460.022-0.0250.902-0.1080.600-0.2300.259-0.1130.581SAS0.0640.7570.2640.192-0.0730.723-0.1550.4510.1100.592SDS-0.3700.0630.0860.6780.5730.0020.4040.0410.4230.031

3 討 論

認(rèn)知及情緒損害與T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子之間的相關(guān)性是近年來的研究熱點(diǎn)，在針對(duì)帕金森病、Alzheimer’s病、血管性癡呆等多種認(rèn)知障礙疾病的研究[9-11]發(fā)現(xiàn)，免疫炎癥指標(biāo)與認(rèn)知情緒損傷具有一定的相關(guān)性，提示免疫炎癥指標(biāo)可能在早期篩查認(rèn)知情緒損傷中具有重要的臨床價(jià)值，但有關(guān)免疫炎癥指標(biāo)用于癲癇相關(guān)性的認(rèn)知情緒損傷的研究目前鮮少報(bào)道。本研究通過比較DRE組、DSE組及健康對(duì)照組之間的免疫炎癥指標(biāo)，認(rèn)知、心理功能檢測(cè)結(jié)果，揭示了DRE患者T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子變化與認(rèn)知及情緒損傷的相關(guān)性。多數(shù)癲癇患者可以通過合理用藥有效控制癲癇發(fā)作和進(jìn)展，但臨床統(tǒng)計(jì)顯示約三分之一的患者易發(fā)展為DRE[12]，認(rèn)知功能障礙是DRE極為常見的一種并發(fā)癥,大約70%～80%的DRE患者存在明顯的認(rèn)知功能缺陷[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，相較于DSE及健康對(duì)照組，DRE患者M(jìn)oCA、MQ、數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)、Stroop字色測(cè)試等量表評(píng)分結(jié)果均出現(xiàn)明顯下降，充分表明DRE患者存在記憶力、注意力、執(zhí)行功能等多方面的認(rèn)知受損。情緒障礙是癲癇患者最常見的共病之一，約10%～60%的患者會(huì)出現(xiàn)情緒心理障礙，且最常表現(xiàn)為焦慮和抑郁情緒障礙[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者的SAS、SDS評(píng)分明顯升高，并且，DRE患者評(píng)分結(jié)果高于DSE患者，提示DRE患者普遍存在情緒抑郁及焦慮情況。認(rèn)知及情緒障礙會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者生存水平、社會(huì)功能下降，造成巨大的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，而尋找新的免疫標(biāo)志物有助于臨床醫(yī)生篩查伴有認(rèn)知及情緒障礙的癲癇患者，從而盡早的做出干預(yù)及治療。

有臨床研究[14-16]證實(shí)免疫異常參與癲癇的發(fā)病過程，且癲癇患者存在明顯的T淋巴細(xì)胞群紊亂情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DSE患者CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比明顯低于健康組，而DRE患者上述指標(biāo)明顯低于藥物敏感組和健康對(duì)照組，進(jìn)一步將免疫指標(biāo)與神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分結(jié)果行相關(guān)性分析，提示藥物敏感組各指標(biāo)間無明顯相關(guān)性，而耐藥組CD4+T淋巴細(xì)胞百分比與MoCA、MQ、數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)試、Stroop(色)評(píng)分結(jié)果呈明顯的正相關(guān)，即CD4+T淋巴細(xì)胞下降可能參與DRE患者的認(rèn)知損傷，但具體機(jī)制尚不明確。有學(xué)者[17-18]認(rèn)為循環(huán)T細(xì)胞在大腦和智力功能(包括認(rèn)知能力和神經(jīng)發(fā)生)中發(fā)揮支持作用。通過腦膜血管內(nèi)皮P-選擇素可介導(dǎo)外周CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腦膜間隙，當(dāng)外周CD4+T細(xì)胞缺乏時(shí)，可導(dǎo)致腦膜間隙CD4+T的減少，而腦膜間隙中CD4+T細(xì)胞的耗盡會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙。最近的研究[19]表明，在缺乏CD4+T細(xì)胞的情況下，腦膜髓樣細(xì)胞獲得了一種促炎表型。這些促炎的髓樣細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)面影響。也有人提出，CD4+T細(xì)胞是額外腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的來源，因此可能促進(jìn)成人神經(jīng)發(fā)生。有實(shí)驗(yàn)[20]證明，CD4+T細(xì)胞耗竭的小鼠腦內(nèi)BDNF的產(chǎn)生減少。小鼠神經(jīng)發(fā)生的減少可能部分是由于大腦中BDNF的產(chǎn)生減少所致。還有一種可能的機(jī)制是外周CD4+T細(xì)胞的缺乏可以影響突觸前蛋白編碼基因的表達(dá)，這些蛋白參與快速神經(jīng)遞質(zhì)釋放并可能有助于記憶表現(xiàn)[21]。除此之外，CD4+T細(xì)胞在維持大腦穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，CD4+T細(xì)胞的缺失可以導(dǎo)致大腦穩(wěn)態(tài)失衡，從而產(chǎn)生認(rèn)知障礙[22]。外周免疫缺陷導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，這種認(rèn)知損傷可以通過補(bǔ)充T細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，進(jìn)一步證實(shí)了T細(xì)胞是參與認(rèn)知的關(guān)鍵免疫細(xì)胞[23]。有臨床研究[24]認(rèn)為T細(xì)胞的缺失對(duì)情緒健康有破壞性影響，廣泛用于器官移植的T細(xì)胞定向免疫抑制肽也被證明會(huì)在患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中誘發(fā)一系列神經(jīng)心理問題，包括抑郁和焦慮?；熞餐ǔ?huì)導(dǎo)致急性心理并發(fā)癥可能?？赡苁菢颖玖枯^小原因，本研究中未發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞缺失與情緒損傷有關(guān)，未來需更多的臨床實(shí)驗(yàn)和系統(tǒng)性的研究進(jìn)一步探索和證實(shí)。

細(xì)胞因子是免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，在CNS興奮性改變和癲癇發(fā)作中發(fā)揮重要作用[25-26]，并可能參與癲癇病理學(xué)改變[6,27-28]。相關(guān)報(bào)道[29]指出，癲癇患者普遍存在外周血慢性炎癥反應(yīng)。本研究通過對(duì)各組間細(xì)胞因子水平的比較發(fā)現(xiàn)，IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子水平在DSE患者中明顯升高，而DRE患者升高更為顯著，分析上述細(xì)胞因子與神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分之間的相關(guān)性，尚未發(fā)現(xiàn)DSE組各指標(biāo)間具有明顯相關(guān)性。但DRE組的細(xì)胞因子水平與MoCA、MQ量表評(píng)分呈明顯的負(fù)相關(guān)，與SDS呈明顯的正相關(guān)，進(jìn)一步證明促炎細(xì)胞因子水平在DRE患者認(rèn)知及情緒損傷中可能發(fā)揮重要作用。這與既往研究[17]中認(rèn)為致炎細(xì)胞因子水平升高會(huì)對(duì)學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生不利影響的觀點(diǎn)一致。癲癇發(fā)作可導(dǎo)致血-腦屏障破壞，IL-1β和其他炎癥細(xì)胞因子可與影響緊密連接和基底膜的內(nèi)皮細(xì)胞受體相互作用，從而改變血-腦屏障的通透性，而血-腦屏障通透性的改變可能有利于細(xì)胞因子進(jìn)入CNS。這種細(xì)胞因子信號(hào)可以觸發(fā)中樞炎癥反應(yīng)并激活小膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)和傳播同樣的細(xì)胞因子信號(hào)到整個(gè)CNS[30]。此外，血-腦屏障在允許某些細(xì)胞因子進(jìn)入的傾向方面并不統(tǒng)一：位于海馬突起附近的隔膜后部被證明是IL-1β和TNF-α的高度首選入口點(diǎn)，這解釋了細(xì)胞因子影響認(rèn)知和記憶的神經(jīng)解剖學(xué)機(jī)制[9]。據(jù)近期報(bào)道[31]，高水平的IL-1β、IL-6、TNF-α可損害海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用(LTP)的誘導(dǎo)和維持，導(dǎo)致LTP的抑制。腦細(xì)胞因子的升高進(jìn)一步激活了應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，特別是下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致正反饋回路的激活，產(chǎn)生高水平的皮質(zhì)醇和單胺，激活了各種細(xì)胞機(jī)制，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶受損，神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生受抑[32]。炎性細(xì)胞因子還可以導(dǎo)致BNDF、神經(jīng)生長(zhǎng)因子下降，這似乎是炎性細(xì)胞因子影響神經(jīng)發(fā)生、導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的另一可能機(jī)制[33-34]。IL-1β對(duì)神經(jīng)發(fā)生的影響至少涉及兩種機(jī)制。第一種是間接的，通過IL-1誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素分泌[35]。第二種機(jī)制涉及到IL-1通過IL-1R1直接作用于海馬亞顆粒區(qū)的神經(jīng)前體細(xì)胞，抑制海馬神經(jīng)發(fā)生[36]。IL-6除了可以抑制神經(jīng)發(fā)生外，已被證實(shí)對(duì)神經(jīng)可塑性有不良影響。IL-6似乎同時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)元存活率的下降和神經(jīng)元分化的減少[37]。另一項(xiàng)研究[17]發(fā)現(xiàn)，高水平的TNF-α?xí)?dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。通過TNF受體Ⅰ型的信號(hào)傳遞，TNF-α抑制了神經(jīng)發(fā)生過程，并推動(dòng)神經(jīng)前體細(xì)胞向星形細(xì)胞分化。本實(shí)驗(yàn)通過促炎細(xì)胞因子與焦慮抑郁評(píng)分結(jié)果的相關(guān)性分析，表明炎性細(xì)胞因子可能參與抑郁情緒的發(fā)生與發(fā)展。研究[38]表明，給予致炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)出與自然發(fā)生的抑郁癥極其相似的狀態(tài)，抑郁癥與炎癥標(biāo)記物IL-1β、IL-6和TNF-α之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。本研究也證實(shí)了DRE患者抑郁量表評(píng)分與IL-1β、IL-6和TNF-α呈正相關(guān)。細(xì)胞因子在抑郁癥中的作用最早是由Smith以“抑郁癥的巨噬細(xì)胞理論”的形式提出的。IL-1β等炎性細(xì)胞因子參與抑郁樣病理生理學(xué)的一種解釋是炎性細(xì)胞因子可以抑制中縫5-羥色胺神經(jīng)元的放電，抑制5-羥色胺能神經(jīng)傳遞[39]。有趣的是，有證據(jù)表明抑郁情緒與海馬神經(jīng)發(fā)生受損和BDNF表達(dá)減少有關(guān)，而這兩者都受到外周白細(xì)胞及細(xì)胞因子的嚴(yán)格調(diào)節(jié)[22]。

本研究證實(shí)，DRE患者T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子與認(rèn)知及情緒障礙具有一定相關(guān)性。目前已有研究[40]證明體內(nèi)細(xì)胞因子受體失活可以防止記憶和空間學(xué)習(xí)缺陷。有臨床試驗(yàn)[41-42]表明，IL-1拮抗劑，托西珠單抗等在治療難治性癲癇患者上取得了一定療效。這為臨床醫(yī)生提供了一種新的思路，或許細(xì)胞因子拮抗劑的應(yīng)用可以在一定程度上延緩認(rèn)知及情緒的惡化進(jìn)程，這需要將來有更多的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究和探索。

本研究的不足之處在于僅對(duì)DRE患者的免疫炎癥指標(biāo)與神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分之間進(jìn)行了相關(guān)性研究，未把病程、發(fā)作頻率、服用抗癲癇藥物等影響認(rèn)知功能的因素納入統(tǒng)計(jì)。除此之外，研究的樣本量偏小。

綜上所述，通過神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)，本研究發(fā)現(xiàn)DRE患者存在普遍的焦慮抑郁情緒，在認(rèn)知功能上也表現(xiàn)出明顯的下降，包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能等。同時(shí)，通過對(duì)DRE患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，DRE患者更容易出現(xiàn)免疫狀態(tài)紊亂情況。DRE患者認(rèn)知及情緒障礙可能與T淋巴細(xì)胞亞群失衡及細(xì)胞因子相關(guān)。通過對(duì)外周血相關(guān)免疫指標(biāo)的評(píng)估，有助于醫(yī)生盡早發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知及情緒障礙，以便采取合理有效措施預(yù)防或延緩認(rèn)知及情緒障礙的發(fā)生發(fā)展。