低分子肝素鈣對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮動(dòng)脈血流及妊娠期并發(fā)癥的影響

李娟　張一沛　彭婧

【摘要】 目的：探討低分子肝素鈣（LMWH）對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）患者子宮動(dòng)脈血流及妊娠期并發(fā)癥的影響。方法：選擇2019年2月-2020年8月江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬洪都中醫(yī)院收治的90例RSA患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組和對(duì)照組，每組45例。對(duì)照組行常規(guī)保胎治療，干預(yù)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用LMWH治療。比較兩組子宮動(dòng)脈血流參數(shù)、凝血功能指標(biāo)、妊娠并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組阻力指數(shù)（RI）、收縮期與舒張期流速比（S/D）、血流搏動(dòng)指數(shù)（PI）均低于治療前，且干預(yù)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）均高于治療前，纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體均低于治療前，且干預(yù)組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。干預(yù)組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：LMWH可改善RSA患者子宮動(dòng)脈血流與凝血功能，利于降低妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 低分子肝素鈣 子宮動(dòng)脈血流 妊娠期并發(fā)癥

Effect of Low Molecular Weight Heparin Calcium on Uterine Artery Blood Flow and Pregnancy Complications in Patients with Recurrent Miscarriage/LI Juan， ZHANG Yipei， PENG Jing. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-029

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Low Molecular Weight Heparin Calcium （LMWH） on uterine artery blood flow and pregnancy complications in patients with recurrent miscarriage （RSA）. Method： From February 2019 to August 2020， 90 patients with RSA who were admitted to Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine were selected and divided into an intervention group and a control group according to the random number table method， with 45 cases in each group. The control group was given routine fetal protection， and the intervention group was given LMWH on the basis of the control group. The uterine artery blood flow parameters， coagulation function indexes， pregnancy complications and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the resistance index （RI）， systolic to diastolic velocity ratio （S/D） and blood flow pulsatility index （PI） in two groups were lower than those before treatment， and the intervention group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<;0.05）. After treatment， the activated partial thromboplastin time （APTT）， thrombin time （TT） and prothrombin time （PT） in two groups were higher than those before treatment， fibrinogen （FIB） and D-dimer were lower than those before treatment， and the intervention group were better than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of pregnancy complications in the intervention group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： LMWH can improve uterine artery blood flow and coagulation function in patients with RSA， which is beneficial to reduce the incidence of complications during pregnancy， and has high safety.

[Key words] Recurrent miscarriage Low Molecular Weight Heparin Calcium Uterine artery blood flow Pregnancy complications

First-author’s address： Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330038， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.007

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）是指妊娠失敗≥3次，其發(fā)生與母體內(nèi)分泌異常、染色體異常、血栓形成傾向、生殖道感染、免疫功能異常、母體生殖道異常等因素密切相關(guān)，而子宮動(dòng)脈血流灌注損傷是RSA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可引起反復(fù)流產(chǎn)、胚胎停育、胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠期高血壓等并發(fā)癥[1-2]。低分子肝素鈣（LMWH）能抑制體內(nèi)、外血栓與動(dòng)脈血栓形成，預(yù)防子宮微血栓，可改善胎盤微循環(huán)，逐漸被應(yīng)用于RSA治療[3-4]。本研究分析LMWH對(duì)RSA患者子宮動(dòng)脈血流及妊娠期并發(fā)癥的影響，為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年2月-2020年8月江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬洪都中醫(yī)院收治的90例RSA患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：自然流產(chǎn)次數(shù)≥3次;夫妻雙方染色體正常;子宮動(dòng)脈血流異常;病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并內(nèi)分泌疾病;精神疾患;配偶精液異常;存在子宮內(nèi)膜息肉、子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤;入組前2個(gè)月內(nèi)使用促纖溶或抗凝藥物;過(guò)敏體質(zhì);細(xì)菌感染、病毒感染所致的流產(chǎn);肝腎功能異常;血液系統(tǒng)疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為干預(yù)組和對(duì)照組，每組45例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法 對(duì)照組行常規(guī)保胎治療，即口服維生素E軟膠囊（生產(chǎn)廠家：新疆華世丹藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19983048，規(guī)格：0.1 g），1次/d，0.1 g/次，連續(xù)治療至妊娠16周;口服地屈孕酮片（生產(chǎn)廠家：Abbott Healthcare Products B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20170221，規(guī)格：10 mg），1次/d，10 mg/次，連續(xù)治療至妊娠16周。干預(yù)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用LMWH（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052319，規(guī)格：0.5 mL∶5 000 AXa單位）治療，腹壁皮下注射，2次/d，4 100 IU/次，連續(xù)治療至妊娠16周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）采用三維彩色多普勒超聲診斷儀（HID-4000型，Philips公司）測(cè)量?jī)山M治療前后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)，包括阻力指數(shù)（RI）、收縮期與舒張期流速比（S/D）、血流搏動(dòng)指數(shù)（PI）。（2）分布抽取兩組治療前后空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑為10 cm，獲取血漿，采用全自動(dòng)血凝儀測(cè)定凝血功能指標(biāo)，包括活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）及D-二聚體水平。（3）對(duì)比兩組胎死宮內(nèi)、羊水不足、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況。（4）對(duì)比兩組瘀斑、皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 干預(yù)組，年齡22～35歲，平均（29.32±2.14）歲;流產(chǎn)次數(shù)3～6次，平均（3.87±0.65）次;孕周7～14周，平均（11.21±0.87）周。對(duì)照組，年齡23～34歲，平均（29.46±2.08）歲;流產(chǎn)次數(shù)3～6次，平均（3.92±0.58）次;孕周7～14周，平均（11.18±0.84）周。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較 治療前，兩組RI、S/D、PI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組RI、S/D、PI均低于治療前，且干預(yù)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較 治療前，兩組APTT、TT、FIB、PT、D-二聚體比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組APTT、TT、PT均高于治療前，F(xiàn)IB、D-二聚體均低于治療前，且干預(yù)組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組妊娠并發(fā)癥比較 干預(yù)組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.601，P=0.006），見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.262，P=0.306），見(jiàn)表4。

3 討論

RSA是妊娠女性常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率占妊娠總數(shù)的1%～3%[5]。RSA患者普遍存在抗凝、凝血和纖溶系統(tǒng)異常，改變體內(nèi)血流狀態(tài)，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，可引起子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，促進(jìn)局部組織微血栓形成，引起胎盤纖維沉著梗死，導(dǎo)致胚胎缺血缺氧，致使胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)[6-8]。研究顯示，RSA患者正常月經(jīng)周期的黃體中期子宮血流量明顯降低，會(huì)增高子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)，降低子宮內(nèi)膜血管化程度，影響母體與胎兒間血液循環(huán)、子宮血流灌注，影響胚胎著床以及妊娠維持，造成胚胎停止發(fā)育，還會(huì)影響妊娠中晚期母胎之間的物質(zhì)交換，加重缺血缺氧程度，增加胎兒宮內(nèi)窘迫等不良情況發(fā)生率[9-11]。

LMWH是治療RSA的常用抗凝劑，可抑制凝血因子活性，降低血液高凝狀態(tài)，使子宮血液流速加快，提高血氧供給，促進(jìn)胎盤微循環(huán)改善，具有有效率高、抗血栓形成效果確切、藥效時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后RI、S/D、PI、FIB、D-二聚體及妊娠并發(fā)癥發(fā)生率均較對(duì)照組低，APTT、TT、PT均較對(duì)照組高;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示LMWH可改善RSA患者子宮動(dòng)脈血流與凝血功能，降低妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率，安全性較高。LMWH具有以下幾點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：（1）抑制機(jī)體凝血因子Ⅱa和凝血因子X(jué)a，對(duì)凝血因子X(jué)a作用明顯，能對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成很好的保護(hù)作用，促進(jìn)血流灌注改善[14-15];（2）可降低血管舒張壓和收縮壓，改善子宮血流灌注，通過(guò)對(duì)可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1表達(dá)調(diào)節(jié)而促進(jìn)胎盤血管形成;（3）具有免疫調(diào)節(jié)作用，能降低外周血中自然殺傷細(xì)胞，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡中重要酶的活性，影響滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲，起到保護(hù)胚胎發(fā)育、促進(jìn)血管重塑等作用[16-17];（4）促進(jìn)內(nèi)源性肝素釋放，溶解血栓，同時(shí)提高血漿纖溶酶原激活劑水平，預(yù)防血栓形成;（5）能緩解血管內(nèi)皮損傷，使血液黏度降低，促進(jìn)血液循環(huán)改善，抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化，防止其在胎盤血管基底膜上大量沉積，使胎兒血液循環(huán)量增加，調(diào)節(jié)宮內(nèi)微環(huán)境，為胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供良好的環(huán)境，提高母嬰安全[18]。LMWH輔以地屈孕酮片治療，能發(fā)揮孕激素相關(guān)作用，使體內(nèi)縮宮素受體水平降低，緩解子宮收縮力度，確保了胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，還能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，避免胎兒畸形，而LMWH無(wú)法通過(guò)胎盤屏障，不會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生致畸作用，安全性較高[19-20]。

綜上所述，LMWH治療RSA患者具有較高的安全性，能改善子宮動(dòng)脈血流與凝血功能，降低妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2021-07-19）

基金項(xiàng)目：江西省衛(wèi)生健康委科技計(jì)劃課題（20202016）

①江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬洪都中醫(yī)院 江西 南昌 330038

通信作者：李娟