門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合利福昔明治療肝性腦病患者的臨床效果及對(duì)神經(jīng)癥狀的影響

【摘要】 目的：探討門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合利福昔明治療肝性腦病患者的臨床效果及對(duì)神經(jīng)癥狀的影響。方法：選取2018年9月-2020年9月來燈塔市中醫(yī)醫(yī)院就診的156例肝性腦病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組78例。對(duì)照組使用門冬氨酸鳥氨酸治療，研究組使用門冬氨酸鳥氨酸結(jié)合利福昔明治療。比較兩組療效、數(shù)字連接試驗(yàn)（NCT）時(shí)間、神經(jīng)功能評(píng)分[改良長谷川癡呆量表（HDS-R）、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）]及總膽紅素（TBIL）、血氨、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平。結(jié)果：治療后，兩組NCT時(shí)間均短于治療前，HDS-R、MMSE評(píng)分均高于治療前，研究組NCT時(shí)間短于對(duì)照組，HDS-R、MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組TBIL、血氨、ALT水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：將門冬氨酸鳥氨酸結(jié)合利福昔明應(yīng)用在肝性腦病患者治療中，可起到一定的保護(hù)肝臟作用，明顯改善患者神經(jīng)癥狀，有效降低患者血氨，具有顯著的治療效果，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 血氨 肝功能 肝性腦病 利福昔明 門冬氨酸鳥氨酸

Clinical Effect of Ornithine Aspartate Combined with Rifaximin in the Treatment of Hepatic Encephalopathy and Its Influence on Neurological Symptoms/TIAN Hongwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-021

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Ornithine Aspartate combined with Rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy and its influence on neurological symptoms. Method： A total of 156 patients with hepatic encephalopathy who came to Dengta Hospital of Traditional Chinese Medicine from September 2018 to September 2020 were selected， they were divided into control group and study group according to the random number table method， 78 cases in each group. The control group was treated with Ornithine Aspartate， while the study group was treated with Ornithine Aspartate and Rifaximin. Efficacy， digital connection test （NCT） time， neurological function score [modified Hasegawa dementia scale （HDS-R）， mini-mental state examination （MMSE）]， total bilirubin （TBIL）， serum ammonia， alanine aminotransferase （ALT） levels were compared between two groups. Result： After treatment， the NCT time of both groups were shorter than those before treatment， and the HDS-R and MMSE scores of both groups were higher than those before treatment， the NCT time of the study group was shorter than that of the control group， and the HDS-R and MMSE scores of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of TBIL， serum ammonia and ALT of both groups were lower than those before treatment， and those of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of Ornithine Aspartate combined with Rifaximin in the treatment of patients with hepatic encephalopathy can protect the liver， significantly improve patients’ neurological symptoms and effectively reduce patients’ serum ammonia， it has significant therapeutic effect and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Serum ammonia Liver function Hepatic encephalopathy Rifaximin Ornithine Aspartate

First-author’s address： Dengta Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Dengta 111300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.005

肝性腦病主要是由門靜脈體循環(huán)分流異常、嚴(yán)重急慢性肝功能障礙所致，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，屬于肝硬化患者常見并發(fā)癥之一[1]?；杳?、肌張力增高、精神異常、意識(shí)障礙等是肝性腦病患者的主要臨床癥狀，改善患者的肝功能、降低患者血氨水平是治療肝性腦病的首要治療原則[2]。門冬氨酸鳥氨酸、利福昔明治療肝性腦病都有明顯效果，門冬氨酸鳥氨酸能夠有效改善患者精神狀態(tài)分級(jí)，顯著降低患者空腹、餐后血氨水平;利福昔明是一種有效的廣譜抗生素，可減少氨的生成[3-4]。在治療肝性腦病時(shí)，使用單一藥物無法獲得理想的臨床療效。因此，本研究將門冬氨酸鳥氨酸結(jié)合利福昔明應(yīng)用在肝性腦病的治療中，探討其臨床療效及對(duì)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月-2020年9月來燈塔市中醫(yī)醫(yī)院就診的156例肝性腦病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者有肝功能慢性受損癥狀，血氨檢測(cè)結(jié)果高于正常值（18～72 μmol/L）;（2）患者頭雙側(cè)頂部及前額腦電圖檢查結(jié)果顯示對(duì)稱的特征性θ波或極慢的δ波;（3）出現(xiàn)昏迷、昏睡、定向障礙、興奮和嗜睡交替、意識(shí)和情緒異常、精神紊亂等癥狀;（4）有高蛋白飲食、上消化道出血、腹水等肝性腦病的誘發(fā)因素;（5）伴有廣泛的門體側(cè)支循環(huán)，有肝硬化或肝癌病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有自發(fā)性腹膜炎;（2）患有糖尿病或腎、肺、心功能不全等胃腸動(dòng)力功能差的疾病;（3）其他腦部疾病影響神經(jīng)精神紊亂;（4）近1個(gè)月內(nèi)使用過如乳果糖、抑酸藥、抗生素等對(duì)胃腸功能會(huì)產(chǎn)生影響的藥物;（5）合并惡性腫瘤。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組，每組78例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者口服乳果糖，平衡患者紊亂的電解質(zhì)，補(bǔ)充支鏈氨基酸，對(duì)患者進(jìn)行血漿輸灌。對(duì)照組使用門冬氨酸鳥氨酸（生產(chǎn)廠家：武漢啟瑞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060633，規(guī)格：0.5 g）10 g+葡萄糖溶液250 mL治療，靜脈點(diǎn)滴方式給藥，1 次/d，連續(xù)治療7 d。研究組使用門冬氨酸鳥氨酸結(jié)合利福昔明（生產(chǎn)廠家：陜西開元制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040055，規(guī)格：0.2 g）治療。門冬氨酸鳥氨酸用法與劑量同對(duì)照組;利福昔明用法與劑量：0.2 g/次，3次/d，連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后數(shù)字連接試驗(yàn)（NCT）時(shí)間、神經(jīng)功能評(píng)分變化情況。對(duì)兩組患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，并評(píng)估神經(jīng)功能。其中，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試采用NCT-A進(jìn)行，將25個(gè)數(shù)字分布在紙張上，從小到大的順序，讓患者進(jìn)行連線，記錄患者正確連接所需時(shí)間，如中間發(fā)生錯(cuò)誤，進(jìn)行糾正后繼續(xù)連線。NCT-A時(shí)間異常參考值：>55歲用時(shí)>61.9 s，45～55歲用時(shí)>52.8 s，≥35歲且<45歲用時(shí)>45.7 s，<35歲用時(shí)>34.3 s。神經(jīng)功能評(píng)分采用改良長谷川癡呆量表（HDS-R）、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）進(jìn)行評(píng)估，HDS-R分值0～32.5分，MMSE分值0～30分，患者認(rèn)知能力越強(qiáng)，評(píng)分越高。（2）比較兩組治療前后總膽紅素、血氨水平、ALT水平。（3）比較兩組治療效果。依據(jù)患者TBIL、血氨水平、ALT水平、意識(shí)狀況評(píng)價(jià)臨床療效，顯效：治療結(jié)束后，患者臨床癥狀基本消失，TBIL、血氨、ALT水平均恢復(fù)正常，治療2 d后意識(shí)恢復(fù)清醒;有效：治療結(jié)束后，患者臨床癥狀、TBIL、血氨、ALT水平均有所改善，治療2 d后意識(shí)恢復(fù)清醒;無效：治療結(jié)束后，患者臨床癥狀、TBIL、血氨、ALT水平均無明顯改善，治療2 d后意識(shí)仍然不清?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男49例，女29例;年齡36～58歲，平均（47.3±10.8）歲;肝功能Child分級(jí)：C級(jí)12例，B級(jí)44例，A級(jí)22例;經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）術(shù)后13例，隱源性8例，酒精性5例，丙肝10例，乙肝42例;肝性腦?、艏?jí)5例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅱ級(jí)39例，Ⅰ級(jí)13例。研究組男50例，女28例;年齡35～59歲，平均（47.5±10.6）歲;肝功能Child分級(jí)：C級(jí)13例，B級(jí)42例，A級(jí)23例;TIPS術(shù)后10例，隱源性5例，酒精性8例，丙肝10例，乙肝45例;肝性腦?、艏?jí)5例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅱ級(jí)40例，Ⅰ級(jí)12例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后NCT時(shí)間、神經(jīng)功能評(píng)分比較 治療前，兩組NCT時(shí)間、HDS-R、MMSE評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組NCT時(shí)間均短于治療前，HDS-R、MMSE評(píng)分均高于治療前，研究組NCT時(shí)間短于對(duì)照組，HDS-R、MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后TBIL、血氨、ALT水平比較 治療前，兩組TBIL、血氨、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TBIL、血氨、ALT水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療效果比較 研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=8.403，P<0.05），見表3。

3 討論

肝性腦病具有較高的病死率，患者預(yù)后較差，是常見的肝硬化并發(fā)癥。肝性腦病主要發(fā)病原因之一是氨代謝紊亂造成的氨中毒學(xué)說，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。在維持氨平衡過程中，肝臟屬于重要器官，在氨代謝排泄過程中，肝臟又具有關(guān)鍵作用[5-6]。當(dāng)肝硬化患者因失血而造成無法充分為門靜脈供血，進(jìn)而降低尿素合成能力，使肝臟缺氧、壞死情況加重;同時(shí)因合并食管胃底靜脈曲張破裂，上消化道大出血進(jìn)入肝硬化患者腸道中，致使血氨升高，而高血氨會(huì)誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)生理功能異常[7-8]。又因?yàn)閲?yán)重炎癥影響，肝硬化患者的肝臟無法完全清除影響神經(jīng)活性的毒性物質(zhì)，使來自腸道的毒性物質(zhì)經(jīng)側(cè)支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)而進(jìn)入腦部，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)大腦功能紊亂[9-10]。所以，治療肝性腦病常用措施是加速氨的轉(zhuǎn)化、促進(jìn)氨的排泄、減少氨的吸收，治療的重要環(huán)節(jié)則是降低氨或抑制腸道氨的吸收及代謝。

門冬氨酸鳥氨酸注射液為臨床新藥，在水中非常容易解離，基本不溶于乙醇，L-鳥氨酸和L-門冬氨酸是其主要成分[11]。門冬氨酸鳥氨酸注射液進(jìn)入人體后會(huì)馬上分解成鳥氨酸和門冬氨酸，不但在改善患者肝功能方面有著重要作用，還可直接參與肝細(xì)胞代謝，代謝產(chǎn)物參與氨的解毒過程，提高排毒能力，降低人體的轉(zhuǎn)氨酶，促進(jìn)炎癥細(xì)胞、浸潤細(xì)胞、壞死細(xì)胞、變性細(xì)胞的再生，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，實(shí)現(xiàn)肝功能的恢復(fù)，增加肝功能[12-13]。門冬氨酸鳥氨酸是合成尿素和谷氨酰胺的必需底物，其中門冬氨酸間接參與三磷酸循環(huán)及核酸的合成，是氨的儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式，是氨的解毒產(chǎn)物，可增加肝臟功能，提供能量代謝的中間產(chǎn)物，提高對(duì)血氨的解毒能力，提高肝細(xì)胞排泄膽紅素、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、攝取的能力，加速肝細(xì)胞的恢復(fù)和再生，達(dá)到肝臟雙重解毒，恢復(fù)肝細(xì)胞功能，恢復(fù)意識(shí)[14-15]。鳥氨酸可對(duì)氨基甲酰磷酸合成酶和鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶尿素合成關(guān)鍵酶進(jìn)行激活，在尿素合成過程中，鳥氨酸可通過肝臟使其加速合成，發(fā)揮解毒、轉(zhuǎn)化血氨的作用，降低血氨水平，促進(jìn)氨代謝[16-17]。

利福昔明抗菌活性較強(qiáng)，抗菌譜廣，其抗菌譜和抗菌活性與利福平相似。利福昔明對(duì)革蘭陰性厭氧菌中的擬桿菌、小腸結(jié)膜炎耶爾森菌、志賀菌屬、大腸埃希菌、革蘭陰性菌中沙門菌屬有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)革蘭陽性需氧菌中的糞鏈球菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌等具有較強(qiáng)的抗菌作用[18-19]。臨床上，利福昔明主要用于手術(shù)期的腸道預(yù)防用藥、高氨血癥的輔助治療及敏感菌引起的小腸結(jié)腸炎、旅行者腹瀉、夏季腹瀉、腹瀉綜合征、急慢性腸道感染等。利福昔明屬于腸道選擇性口服抗生素，經(jīng)不可逆結(jié)合與細(xì)菌DNA-依賴RNA聚合酶的β亞單位，對(duì)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生抑制，對(duì)細(xì)菌RNA合成產(chǎn)生抑制。具有顯著的殺滅生氨細(xì)菌的效果，使氨生成、吸收得到有效減少，對(duì)肝性腦病患者的血氨水平、腦電圖異常、神志起到更快的改善作用[20]。

本研究中對(duì)照組使用門冬氨酸鳥氨酸治療，研究組使用門冬氨酸鳥氨酸結(jié)合利福昔明治療。結(jié)果顯示，治療后，兩組NCT時(shí)間均短于治療前，HDS-R、MMSE評(píng)分均高于治療前，研究組NCT時(shí)間短于對(duì)照組，HDS-R、MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明肝性腦病患者使用門冬氨酸鳥氨酸結(jié)合利福昔明治療，相較于單用門冬氨酸鳥氨酸治療，患者神經(jīng)癥狀改善更為顯著。

本次研究，治療后，兩組TBIL、血氨、ALT水平均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明肝性腦病患者使用門冬氨酸鳥氨酸結(jié)合利福昔明治療可獲得更好的治療效果，有效降低患者的血氨水平。

綜上所述，將門冬氨酸鳥氨酸結(jié)合利福昔明應(yīng)用在肝性腦病患者治療中，可起到一定的保護(hù)肝臟作用，明顯改善患者神經(jīng)癥狀，有效降低患者血氨，具有顯著的治療效果，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2021-08-17）

①遼寧省燈塔市中醫(yī)醫(yī)院 遼寧 燈塔 111300

通信作者：田宏偉