擴(kuò)散峰度成像直方圖在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷中的價(jià)值

王亞峰 石鳳祥

腦膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，按惡性程度分為四級(jí)，Ⅰ、Ⅱ級(jí)為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（low grade glioma，LGG），Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤（high grade glioma，HGG）。高低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為有明顯不同，LGG推薦手術(shù)切除，而HGG則在手術(shù)后還需輔助放化療[1]。術(shù)前準(zhǔn)確的分級(jí)對(duì)治療方案的選擇及預(yù)后至關(guān)重要，活檢穿刺雖然為病理分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于有創(chuàng)性檢查并存在取樣誤差。因此，無創(chuàng)且全面準(zhǔn)確反映腫瘤級(jí)別的檢查方法是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）可量化組織中水分子擴(kuò)散的非高斯分布狀態(tài)，反映微觀結(jié)構(gòu)的組成[2]。DKI在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)中的應(yīng)用目前已有報(bào)道[3-4]，但通常僅分析腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)，不能反映腫瘤整體的異質(zhì)性。本研究采用腫瘤全容積直方圖分析方法，探討DKI參數(shù)直方圖在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷中的應(yīng)用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2018年1月到2020年12月常州市中醫(yī)醫(yī)院就診為腦膠質(zhì)瘤患者63例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）MR檢查前未進(jìn)行任何治療，并在檢查后2周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)切除并經(jīng)病理檢查確診；（2）病理診斷基于2016年WHO腦腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量偽影明顯，不能滿足測(cè)量要求。最終排除存在圖像質(zhì)量問題8例，共納入研究55例，其中男31例，女24例，年齡31～77（50.3±11.6）歲；病理分級(jí)：LGG 25 例（均為Ⅱ級(jí)），HGG 30例（Ⅲ級(jí)12例，Ⅳ級(jí)18例）。本研究經(jīng)常州市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（ky20180126），所有患者均知情同意。

1.2 儀器與方法 采用GE SIGNA 3.0T PIONEER超導(dǎo)型MR系統(tǒng)，掃描線圈使用29通道頭線圈。主要掃描序列均為軸位，包括：（1）T2WI快速自旋回波（fast spin echo，F(xiàn)SE），F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，TR 4 500 ms，TE 124 ms，矩陣 352×256，層厚5 mm，層間距1 mm，激勵(lì)次數(shù) 2。（2）DKI序列，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，TR 5 000 ms，TE 74 ms，矩陣128×128，層厚 5 mm，層間距1 mm，b值分別為0、1 000、2 000 s/mm2，各自施加15個(gè)不同方向擴(kuò)散敏感梯度。（3）AxT1FSE增強(qiáng)序列，F(xiàn)OV24cm×24cm，TE12 ms，TR 500 ms，矩陣 320×256，層厚 5 mm，層間距 1 mm，激勵(lì)次數(shù)2。掃描時(shí)均拷貝定位線，保證層面一致。

1.3 圖像分析 對(duì)DKI圖像進(jìn)行后處理，獲得平均峰度（mean kurtosis，MK）及平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）的參數(shù)圖。由2位分別具有6年以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師將MK和MD圖導(dǎo)入MaZda 4.6軟件，以T1WI增強(qiáng)的圖像作為參考，在所有層面勾畫腫瘤邊界，計(jì)算腫瘤整體平均值、最大值、最小值、第10、30、50、70、90 百分位數(shù)、峰度值和偏度值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient,ICC）評(píng)價(jià)2位醫(yī)師計(jì)算結(jié)果的一致性。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用ROC曲線評(píng)估差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各參數(shù)值在鑒別診斷HGG和LGG中的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一致性分析 2位醫(yī)師測(cè)量結(jié)果具有較好的一致性（ICC=0.787～0.925），見表 1。

表1 2位醫(yī)師測(cè)量膠質(zhì)瘤直方圖測(cè)量結(jié)果一致性分析（ICC）

2.2 影像表現(xiàn)及直方圖參數(shù)分析 在MK的直方圖參數(shù)中，除了峰度值及偏度值外，HGG的參數(shù)均高于LGG，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；在MD的直方圖參數(shù)中，HGG的MD最小值及10、30、50百分位數(shù)MD低于LGG，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其他參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。典型病例見圖 1、2（插頁）。

圖1 57歲男性腦膠質(zhì)瘤患者影像圖（左側(cè)枕葉占位性病變，病理證實(shí)為膠質(zhì)瘤Ⅲ級(jí)；a：平均峰度圖；b：平均擴(kuò)散系數(shù)圖）

圖2 45歲男性腦膠質(zhì)瘤患者影像圖（左側(cè)頂葉占位性病變，病理證實(shí)為膠質(zhì)瘤Ⅱ級(jí)；a：平均峰度圖；b：平均擴(kuò)散系數(shù)圖）

表2 高低級(jí)別膠質(zhì)瘤DKI參數(shù)直方圖對(duì)比分析

2.3 各參數(shù)值鑒別診斷HGG和LGG效能的ROC曲線分析 在MK參數(shù)中，MK最大值的AUC最高，為0.895。當(dāng)MK最大值的最佳截?cái)嘀禐?.725時(shí)，其靈敏度為0.733，特異度為1.000。在MD參數(shù)中，MK第10百分位數(shù)的AUC最高，為0.688。當(dāng)MD第10百分位數(shù)的最佳截?cái)嘀禐?.765×10-3mm2/s時(shí)，其靈敏度為0.720，特異度為0.667。見圖3。

圖3 直方圖參數(shù)對(duì)HGG及LGG鑒別診斷效能ROC曲線圖（a：MK直方圖參數(shù)ROC曲線；b：MD直方圖參數(shù)ROC曲線）

3 討論

擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）是目前應(yīng)用最為廣泛的MR功能成像，在目前的臨床實(shí)踐中，b值設(shè)定在一般在600～1 000 s/mm2，這時(shí)水分子的擴(kuò)散服從高斯分布，而擴(kuò)散信號(hào)的衰減符合單指數(shù)模型，且與組織的細(xì)胞密度相關(guān)。當(dāng)設(shè)定的b值＞1500s/mm2時(shí)，此時(shí)的信號(hào)變化會(huì)偏離高斯分布，且反映的是組織微結(jié)構(gòu)[5]。因此，許多學(xué)者提出了描述水分子非高斯分布擴(kuò)散的理論模型，常見的有神經(jīng)突方向分散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）、拉伸指數(shù)模型（stretched exponential model，SEM）及本研究中所采用的DKI等。其中，DKI是研究部位及應(yīng)用最多的模型，在膠質(zhì)瘤診療方面，國內(nèi)外均已有報(bào)道[6-7]，然而，研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。

一般認(rèn)為腫瘤實(shí)體部分代表腫瘤細(xì)胞密度最大的部位，因此，以往的研究通常在腫瘤最大層面的實(shí)質(zhì)區(qū)，勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI）進(jìn)行測(cè)量，以ROI的測(cè)量結(jié)果來代表腫瘤整體。然而，腫瘤內(nèi)部的出血、壞死、鈣化等病理改變也反映了腫瘤的異質(zhì)性及復(fù)雜程度，單一的實(shí)質(zhì)區(qū)并不能反映腫瘤的所有微結(jié)構(gòu)。因此，全容積直方圖的分析方法越來越多的得到了學(xué)者們關(guān)注[8-10]?；诖耍狙芯坎捎萌莘e直方圖的分析方法，和傳統(tǒng)方法相比，這種方法能克服選擇偏倚，全面反映腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)，具有更好的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。本研究結(jié)果表明，在腦膠質(zhì)瘤MK的直方圖參數(shù)中，除了峰度值及偏度值外，其他參數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，MK最大值在鑒別HGG和LGG是具有較好的診斷效能。理論上講，MK最大值對(duì)應(yīng)腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的區(qū)域，因此也是最能代表腫瘤異質(zhì)性，而異質(zhì)性則是反映腫瘤級(jí)別的重要特征[11]。此外，MK第70、90百分位數(shù)的AUC值也高于MK平均值，說明平均的方法淡化了不同組成的差異，因此不能充分反應(yīng)組織的復(fù)雜程度。在MD的直方圖參數(shù)中，HGG的MD最小值、第10、30、50百分位數(shù)低于LGG，這組參數(shù)中MD第10百分位數(shù)的AUC值最高，但也低于MK組。MD第10百分位數(shù)排除了壞死囊變、出血等影響擴(kuò)散系數(shù)結(jié)果的改變，對(duì)應(yīng)的是細(xì)胞排列致密的部位，因此也能有效的鑒別HGG和LGG。MD最小值理論上對(duì)應(yīng)細(xì)胞密度最大的部位，但MD最小值易受信噪比等因素影響，因此變異較大，這也符合以往的報(bào)道[12]。此外，本研究中HGG和LGG的MD平均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也與腦膠質(zhì)瘤的復(fù)雜組成有關(guān)。雖然較高的細(xì)胞密度會(huì)降低MD值，但腫瘤內(nèi)的微囊變等又會(huì)使MD值升高，而壞死囊變?cè)贖GG中更為常見[13]。

本研究仍存在不足之處。首先，納入研究病例數(shù)有限，而每種病理類型則更少，需要更大樣本量來進(jìn)行分析。其次，腦膠質(zhì)瘤的診斷目前要求基因分型，本研究因條件限制，未能給所有的患者進(jìn)行基因檢測(cè)及相關(guān)分析。再次，本研究雖然以增強(qiáng)圖像作為參考，但部分HGG的水腫區(qū)也存在腫瘤細(xì)胞，實(shí)際浸潤(rùn)區(qū)會(huì)超過增強(qiáng)邊界，而直方圖分析時(shí)是否需要包括水腫區(qū)也需要進(jìn)一步探討。

綜上所述，DKI直方圖參數(shù)能幫助預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤的級(jí)別，其中，MK最大值在HGG和LGG的鑒別診斷中具有較好的診斷效能。因此，直方圖分析是一種無創(chuàng)的術(shù)前提高腦膠質(zhì)瘤分級(jí)準(zhǔn)確性的方法。