非游離前列腺特異性抗原密度在前列腺癌篩查中的價值

周家揚 丁銀芳 葉利洪

前列腺特異性抗原（prostate specific antigen,PSA）作為血清標(biāo)志物，不僅可診斷前列腺癌（prostate cancer,PCa），還有助于醫(yī)生對PCa患者進行分期及隨訪觀察。隨著PSA篩查的廣泛開展以及對PSA的認(rèn)識逐漸加深，發(fā)現(xiàn)其雖具有器官特異性，但不具有癌癥特異性[1]。尤其當(dāng)PSA在4～10 ng/ml時，PCa檢出率僅為4.1%～25.0%[2]。為了提高PSA用于PCa活檢診斷預(yù)測的準(zhǔn)確性，臨床上出現(xiàn)了游離比總前列腺特異性抗原（freeto-total PSA，f/tPSA）、PSA 密度（PSA density，PSAd）、PSA速率等指標(biāo)，并發(fā)現(xiàn)根據(jù)這些指標(biāo)的提示選擇穿刺病例，可在一定程度上提高前列腺穿刺活檢的陽性率[3]。游離前列腺特異性抗原（free PSA，fPSA）通過與血清α1抗糜蛋白酶（antichymotrypsin，ACT）結(jié)合形成 PSAACT，而PCa細(xì)胞中富含ACT[4]，筆者通過計算總前列腺特異性抗原（total PSA，tPSA）、fPSA、前列腺體積（prostate volume，PV）得出非游離 PSAd（non-free-PSA density，nfPSAd）這一指標(biāo)，并與其他檢測指標(biāo)進行比較，探討nfPSAd在PCa篩查中的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2020年12月中國醫(yī)科大學(xué)紹興醫(yī)院泌尿外科門診需行前列腺穿刺活檢的患者373例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）門診檢查PSA＞4.0 ng/ml；（2）PSA＜4.0 ng/ml但體格檢查或影像學(xué)檢查考慮可疑；（3）能配合醫(yī)生進行前列腺穿刺活檢及PSA、fPSA檢測；（4）所有患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）6周內(nèi)有急性尿潴留、前列腺炎相關(guān)疾病或尿道侵入檢查等病史；（2）1個月內(nèi)有泌尿系統(tǒng)感染史；（3）既往3個月服用過治療前列腺疾病相關(guān)藥物；（4）經(jīng)治療PSA可降至4 ng/ml以下；（5）不同意行前列腺穿刺活檢或身體狀況不能行穿刺活檢的患者?；颊吣挲g45～88（69.6±8.0）歲，均行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢，采用“12+X”穿刺活檢術(shù)，對于可疑病變區(qū)加穿2～4針，病理檢查結(jié)果PCa 111例（29.8%），良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）262例（70.2%）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 血清tPSA、fPSA均在直腸指診以及前列腺穿刺活檢前檢測。抽取患者靜脈血5 ml，采用羅氏cobas 6000 e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測，檢測試劑為儀器配套試劑，測得患者的tPSA、fPSA。PV的計算公式：前列腺前后徑×左右徑×上下徑×π/6，各徑由超聲科副主任醫(yī)師及以上通過前列腺超聲測得。最終計算 PSAd=tPSA/PV，nfPSAd=（tPSA-fPSA）/PV。根據(jù)PSA值將患者分為3組：PSA＜4 ng/ml組29例、PSA 4～10 ng/ml組 190例、PSA＞10 ng/ml組 154例。根據(jù)PV將患者分為PV＜50 ml組211例和PV≥50 ml組162例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。采用ROC曲線比較各項預(yù)測指標(biāo)對PCa的診斷效能，計算靈敏度、特異度、約登指數(shù)，并根據(jù)約登指數(shù)最大值作為nfPSAd診斷PCa的最佳截斷值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCa和BPH患者各項指標(biāo)的比較 兩組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），PCa組PV、f/tPSA低于BPH組，而 tPSA、PSAd、nfPSAd高于 BPH組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），見表1。

表1 PCa和BPH患者各項指標(biāo)比較

2.2 各指標(biāo)診斷PCa的ROC曲線分析 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，tPSA、PSAd、f/tPSA、nfPSAd 4項指標(biāo)的AUC分別為0.695、0.797、0.741、0.814。nfPSAd 診斷 PCa的最佳截斷值為 0.21 ng/ml2，約登指數(shù)為 0.495，靈敏度為0.667，特異度為0.828，見圖1。參考《中國泌尿外科疾病診斷治療指南2014版》[5]，當(dāng)tPSA≥4 ng/ml、f/tPSA≤0.16、PSAd≥0.15 ng/ml2及 nfPSAd＞0.21 ng/ml2考慮為PCa，結(jié)果顯示雖然nfPSAd診斷PCa的靈敏度不如tPSA、f/tPSA及PSAd，但其余3項數(shù)據(jù)卻顯著高于另外3項指標(biāo)，見表2。

表2 各項預(yù)測指標(biāo)診斷PCa的效能

圖1 非游離前列腺特異性抗原密度診斷前列腺癌的ROC曲線

2.3 不同PSA范圍各項指標(biāo)診斷PCa的效能比較PSA＜4 ng/ml時，PSAd、f/tPSA、nfPSAd的 AUC 分別為0.019、0.611、0.519，穿刺陽性率為 6.90%（2/29）。PSA 4～10 ng/ml時，PSAd、f/tPSA、nfPSAd 的 AUC 分別為0.728、0.684、0.751，穿刺陽性率為 21.58%（41/190）。PSA＞10 ng/ml時，PSAd、f/tPSA、nfPSAd 的 AUC 分別是 0.815、0.710、0.823，穿刺陽性率為 44.16%（68/154），見表 3、4、5。

表3 PSA＜4 ng/ml組各項預(yù)測指標(biāo)診斷PCa的效能

表4 PSA 4～10 ng/ml組各項預(yù)測指標(biāo)診斷PCa的效能

表5 PSA＞10 ng/ml組各項預(yù)測指標(biāo)診斷PCa的效能

2.4 不同PV各項指標(biāo)診斷PCa的效能比較 PV＜50 ml時，tPSA、PSAd、f/tPSA、nfPSAd 的 AUC 為 0.760、0.785、0.694、0.798，穿刺陽性率為 43.60%（92/211）。PV≥50 ml時，tPSA、PSAd、f/tPSA、nfPSAd 的 AUC 為0.610、0.655、0.666、0.667，穿刺陽性率為 11.73%（19/162）。見表 6、7。

表6 PV＜50 ml組各項預(yù)測指標(biāo)診斷PCa的效能

表7 PV≥50 ml組各項預(yù)測指標(biāo)診斷PCa的效能

3 討論

80年代后期臨床上出現(xiàn)血清PSA檢測，其對PCa的早期診斷、咨詢及檢測提供了可能，國內(nèi)外學(xué)者還對PSA指標(biāo)比如f/tPSA、PSAd、PSA速率進行不斷研究，并被臨床廣泛參考引用，與此同時，更多的新型指標(biāo)被不斷發(fā)現(xiàn)及使用于前列腺穿刺活檢結(jié)果的預(yù)測[6]，但因各種原因未被普及[7]。PSA以多種不同形式存在于血清中，這些形式主要分為復(fù)合PSA（complex PSA，cPSA）與fPSA兩大類。其中cPSA主要組成為fPSA通過與血清ACT結(jié)合形成的PSA-ACT以及與α2-巨球蛋白（α2-Macroglobulin，α2-M）結(jié)合形成的 PSA-α2M，其中PSA的抗原簇被α2-M封閉，這種結(jié)合形態(tài)不能被目前免疫分析測得[4]。PSA-ACT可通過化學(xué)發(fā)光免疫定量試劑測得，但目前國內(nèi)尚無特異性檢測PSA-ACT化學(xué)發(fā)光免疫定量試劑，且國外試劑價格昂貴，不利于大范圍的推廣[8]。PCa細(xì)胞中富含ACT，因此可通過（tPSA-fPSA）/PV計算得出nfPSAd。目前有關(guān)nfPSAd的研究報道較少，其測量指標(biāo)均可在各級醫(yī)院開展，因此筆者旨在探討nfPSAd對早期診斷PCa的預(yù)測價值。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，nfPSAd考慮PCa的最佳截斷值為0.21 ng/ml2，AUC為0.814，其對PCa的診斷在各參數(shù)中具有最高的準(zhǔn)確性，其特異度、約登指數(shù)、診斷符合率及AUC均高于tPSA、f/tPSA、PSAd，本研究中預(yù)測前列腺穿刺活檢病理的最佳診斷指標(biāo)。同時通過比較各個PSA區(qū)域內(nèi)PSAd、nfPSAd、f/tPSA的AUC、靈敏度、特異度、約登指數(shù)、診斷符合率發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PSA＜4 ng/ml時，f/tPSA診斷PCa具有較好的表現(xiàn)，其原因可能因tPSA過少，使得另外兩項參數(shù)的使用上易產(chǎn)生較大的誤差。同時數(shù)據(jù)較少，存在較大的誤差。PSA位于灰區(qū)時，穿刺陽性率為21.58%（41/190），其結(jié)果與中國前列腺癌聯(lián)盟（Chinese Prostate Cancer Consortium，CPCC）的PSA灰區(qū)穿刺活檢結(jié)果25.1%相似[9]，同時PSA位于灰區(qū)以及＞10 ng/ml時，nfPSAd雖在靈敏度上有所不足，但AUC、特異度、診斷符合率均明顯優(yōu)于其他兩項指標(biāo)。因此根據(jù)nfPSAd較低的靈敏度，以及高特異度、診斷符合率、AUC的特點，筆者考慮其可作為在tPSA、PSAd、f/tPSA篩查后進一步考慮的指標(biāo)。

同時通過比較兩組體積可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PV≥50 ml時，本研究中的各項參數(shù)的靈敏度、AUC、約登指數(shù)、穿刺陽性率均明顯降低，其原因可能是由于BPH中PSA產(chǎn)生量不是固定的。導(dǎo)致前列腺隨PV增大時PSA呈非線性上高[10]。亦首次前列腺穿刺，在大體積前列腺中，初次穿刺過程中很容易造成漏診[11]，但nfPSAd不管在PV≥50 ml或PV＜50 ml的前列腺中對前列腺穿刺活檢的預(yù)測能力，雖在靈敏度上不強，但在其他各項數(shù)據(jù)上均顯著優(yōu)于其余指標(biāo)。其原因可能是因為通過計算tPSA-fPSA得出的nfPSA可以在一定程度上減少因前列腺體積增長及其他因素而導(dǎo)致的PSA非線性增加。同時因體積增大而導(dǎo)致的上述結(jié)果，也可作為對患者進行個體化的穿刺依據(jù)，例如對影像學(xué)考慮異常的區(qū)域及大體積患者適當(dāng)增加穿刺針數(shù)，以提高陽性率。

綜上所述，根據(jù)nfPSAd的高特異度、診斷符合率及約登指數(shù)，以及本次結(jié)果得出nfPSAd最佳截斷值為0.21 ng/ml2?？蓪⑵渥鳛?tPSA、PSAd、f/tPSA 篩查后，進一步診斷、咨詢和隨訪的指標(biāo)。同時也可對不同的患者制定個體化的穿刺策略，以此來減少因體積增長影響而導(dǎo)致的穿刺陽性率降低或不同PSA范圍時參考指標(biāo)的選擇。