Wolfram 綜合征1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊媛 汪治華 李瑪麗 劉超

1 西安醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科,西安 710021;2西安市兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科,西安710003

1 臨床資料

患者,女,12歲,因“多飲、多尿8 a,加重伴視力下降2月”住院。8年前患者無明顯誘因出現(xiàn)多飲、多尿,日飲水量2 800～3 500mL,尿量3 200～3 900mL,就診于某院,查隨機(jī)血糖15.9 mmol/L,多次查空腹血糖波動在8.8～14.5 mmol/L,診斷為“糖尿病”,予胰島素治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)出院。此后堅(jiān)持胰島素及飲食控制血糖,期間曾有反復(fù)低血糖發(fā)作,血糖最低達(dá)1.9 mmol/L,進(jìn)食后可緩解,就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議暫停胰島素1月觀察,期間空腹血糖波動在3.3～6.1 mmol/L,1月后繼續(xù)胰島素控制血糖,血糖控制尚可。2月前患者無明顯誘因再次出現(xiàn)多飲、多尿,尿量4 000～5 000mL/d,飲水量3 800～4 900mL/d,伴視力下降,曾就診外院,考慮“糖尿病視網(wǎng)膜病變”,眼底鏡檢查未見異常,建議繼續(xù)胰島素控制血糖,眼科隨診。現(xiàn)患者多飲、多尿仍不緩解,監(jiān)測血糖波動在5.2～10.8 mmo/L,視力下降逐漸明顯再來就診。

1)既往史及個人史,無異常。

2)家族史:父母及姐姐均體健,均否認(rèn)糖尿病病史。弟弟8歲,診斷為“糖尿病”4 a,胰島素控制血糖中,血糖控制尚可。家族中否認(rèn)近親婚配。

3)查體:體溫36.9℃,脈搏92次/min,呼吸28次/min,血壓95/65 mm Hg;身高148 cm,體質(zhì)量49 kg,體質(zhì)量指數(shù)22.37 kg/m2;腰圍72 cm,臀圍79 cm。神志清,精神反應(yīng)可,口唇無發(fā)紺;雙肺呼吸音清,心率92次/min,未聞及心臟雜音;腹軟,無壓痛;雙下肢無浮腫,足背動脈搏動有力,皮溫正常;肌力、肌張力、病理征及腦膜刺激征未見異常。

2 輔助檢查與治療情況

1)尿常規(guī):葡萄糖(+++),尿酮體(-),尿p H 6.5,尿比重1.01。尿β2 微球蛋白665 ng/mL?？崭寡?.36 mmol/L。糖化血紅蛋白9.3%。

2)糖尿病自身抗體五項(xiàng):谷氨酸脫羧酶抗體、胰島細(xì)胞抗體、胰島素自身抗體、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體及蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶抗體均為陰性。

3)胰島素測定:23.25μU/mL;C 肽,0.05 ng/mL。

4)葡萄糖耐量試驗(yàn):0 min 18.08 mmol/L;30 min 25.15 mmol/L;60 min 29.16 mmol/L;120 min 33.3 mmol/L;180 min 29.19 mmol/L。

在夜間無列車運(yùn)行時段，雜散電流監(jiān)測裝置測得的是參比電極的本體電位，在白天列車運(yùn)行時段，測得的是參比電極與鋼筋的電壓，將該電壓減去夜間測得的參比電極的本體電位，即得到鋼筋極化電壓的正向偏移值，將此偏移值進(jìn)行30 min平均值計算，并將計算的平均值作為判斷雜散電流腐蝕是否超標(biāo)的依據(jù)[7]。因此，在雜散電流腐蝕防護(hù)工程中，將參比電極作為測量鋼筋極化電壓的基準(zhǔn)，對于極化電壓測量的準(zhǔn)確性起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)參比電極出現(xiàn)異?；驌p壞情況時，所得到的極化電壓值亦會出現(xiàn)錯誤。

5)胰島素釋放試驗(yàn):0 min 4.41μU/mL;30 min 6.91μU/mL;60 min 5.35μU/mL;120 min 5.2 μU/mL;180 min 3.55μU/mL。

6)C 肽釋放試驗(yàn):0 min 0.47 ng/mL;30 min 0.84 ng/mL;60 min 0.79 ng/mL;120 min 0.78 ng/mL。

7)肝腎功能、甲狀腺功能、胰島素樣生長因子-1、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、性激素,均未見異常。

8)眼底檢查,視神經(jīng)萎縮。

9)雙耳聽力檢查,正常。

10)B超,雙側(cè)輸尿管輕度擴(kuò)張。

11)MRI,垂體后部T1高信號缺如。

12)禁水加壓素實(shí)驗(yàn),因我院不能進(jìn)行血尿滲透壓檢測,故利用公式計算血漿總滲透壓:血漿滲透壓=2×(血鈉+血鉀)+血糖+血尿素氮?；颊呓竽蛄繜o明顯減少,根據(jù)患者目前年齡大于7歲(或者體質(zhì)量＞20 kg),給予口服醋酸去氨加壓素片100μg后尿量明顯減少,血漿滲透壓升高,提示中樞性尿崩癥。見表1。

表1 禁水加壓素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

13)征得知情同意后行基因檢測,并Sanger驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)患者及其弟均有WFS1基因第8外顯子c.1174C＞T(p.Q392X)(如圖1 所示)和c.1249-1263dup15(如圖2所示)復(fù)合雜合變異。父親攜帶c.1174C＞T(p.Q392X)雜合變異,母親及姐姐攜帶c.1249_1263dup15(p.F417_I421dup)雜合變異。符合Wolfram 綜合征1型常染色體隱性遺傳方式。

圖1 患者WFS1基因c.1174C＞T(p.Q392X)變異(均來自父源)

圖2 患者WFS1基因c.1249-1263dup15(p.F417-I421dup)突變(均來自母源)

14)治療情況:給予胰島素控制血糖,醋酸去氨加壓素治療中樞性尿崩癥,同時給予維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)治療。治療后血糖維持在6.3～8.2 mmol/L,尿量1 000～2 000mL/d。

3 討論

Wolfram 綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[1]報道主要包括:①糖尿病常為其首發(fā)癥狀,多在兒童期發(fā)病,為非自身免疫性胰島素依賴型糖尿病;②視神經(jīng)萎縮為第2個出現(xiàn)的癥狀,多在11歲左右出現(xiàn),伴視力下降,部分患者可有色盲、色素性視網(wǎng)膜炎、眼球震顫等;③耳聾為感音性耳聾,常累及高頻段,發(fā)生率約占70%;④中樞性尿崩癥發(fā)生率約51%～87%,平均年齡14歲,對醋酸去氨加壓素反應(yīng)可。其他少見癥狀:小腦共濟(jì)失調(diào)、癡呆或智力遲鈍、性腺功能減退、甲狀腺功能減退、生長遲緩、先天性心臟病等[2]。MRI可發(fā)現(xiàn):神經(jīng)垂體正常高信號消失、視覺通路萎縮、下丘腦和垂體變薄等[3]。

目前,Wolfram 綜合征診斷共識為同時具有青春期起病的糖尿病及視神經(jīng)萎縮,伴或不伴其他臨床表現(xiàn),即需考慮此病可能[4]。本例患者以糖尿病為首發(fā)癥狀,早期誤診為1型糖尿病,但未見酮癥酸中毒,曾有反復(fù)低血糖發(fā)生,胰島素自身抗體為陰性,符合非自身免疫性胰島素依賴型糖尿病。當(dāng)出現(xiàn)視力下降時,誤認(rèn)為與糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān),最終確診為與視神經(jīng)萎縮有關(guān)。患者多飲、多尿無法用糖尿病解釋,行禁水加壓素試驗(yàn)提示中樞性尿崩癥。

臨床考慮Wolfram 綜合征,但尚需警惕Alstrom 綜合征及Bardet-Biedl綜合征。有文獻(xiàn)[5-6]報道,Alstrom 綜合征及Bardet-Biedl綜合征嬰兒期可見胰島素抵抗、肥胖、原發(fā)性心肌病、視力下降、神經(jīng)性耳聾等,胰島素抵抗最終形成2型糖尿;在青春期及成年期以2型糖尿病、高甘油三酯血癥、擴(kuò)張型心肌病等為主要癥狀;視力下降多為視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致;多尿?yàn)檫M(jìn)行性腎功能不全引起;Bardet-Biedl綜合征多伴有多指或并指畸形,智力發(fā)育遲緩,這些在Wolfram 綜合征及Alstrom 綜合征中均較為少見癥狀。

Wolfram 綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜,根據(jù)診斷共識,仍有部分患者漏診、誤診。因此,精確診斷需基因檢查。Wolfram 綜合征是由WFS1 基因突變導(dǎo)致其編碼wolframin蛋白功能障礙或缺失引起的常染色體隱性遺傳性疾病。WFS1 基因位于染色體4qp16.1,由8個外顯子組成。wolframin蛋白主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi),在胰腺β細(xì)胞、腦及心臟中高度表達(dá)[7]。WFS1基因缺失會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡,增強(qiáng)胰島β細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平,觸發(fā)細(xì)胞凋亡信號通路,特別是胰島β細(xì)胞的進(jìn)行性破壞引起胰島素分泌障礙,導(dǎo)致糖尿病[8-10]。本例患者檢測出WFS1基因上第8號外顯子存在c.1174C＞T(p.Q392X)和c.1249-1263dup15復(fù)合雜合變異,經(jīng)家系驗(yàn)證符合常染色體隱性遺傳,進(jìn)一步證明了該患者Wolfram 綜合征的臨床診斷。c.1174C＞T(p.Q392X)變異為已知的Wolfram 綜合征相關(guān)基因變異,該變異為終止變異,會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成提前終止,該變異在兩名Wolfram syndrome患者中以復(fù)合雜合形式被檢出[11-12]?；颊叽嬖赾.1249-1263dup15(p.F417-I421dup)變異,該變異為氨基酸的整碼插入變異,可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)長度改變,該變異既往未見相關(guān)文獻(xiàn)報告,本研究則首次報道中國人群中位于第8 號外顯子c.1249-1263dup1(p.F417-I421dup)變異。患者弟弟診斷糖尿病4年,因均攜帶上述兩種變異,目前暫未出現(xiàn)視力下降、聽力受損及尿崩癥等,故后期需密切關(guān)注。

Wolfram 綜合征為多系統(tǒng)受損疾病,呈進(jìn)行性進(jìn)展,預(yù)后欠佳,極易誤診、漏診,故需盡早基因診斷。臨床上遇到1 型糖尿病患者時若出現(xiàn)視力下降,無法用糖尿病視網(wǎng)膜病變解釋,或者血糖控制平穩(wěn)仍有多飲、多尿,應(yīng)警惕Wolfram 綜合征,盡早行基因檢測確診。