孕早期孕婦血清可溶性人白細胞抗原G、抑制素A水平在預測先兆流產中的價值分析

余慧麗

(睢縣婦幼保健院 產科，河南 商丘 476900)

先兆流產指孕婦妊娠28 周內陰道有少量出血并伴有腰酸、腹痛及下墜感的癥狀，在全部妊娠中可占 10%以上，不僅損害婦女的身心健康，甚至還會帶來一系列的家庭問題，極大地增加了社會不穩(wěn)定的因素。而先兆流產作為妊娠期的常見病之一，受到環(huán)境、遺傳等多方面因素的影響，例如免疫失衡、內分泌紊亂、情緒、遺傳等因素均與先兆流產的發(fā)生、發(fā)展有關，出現后若不及時予以有效治療，可導致孕婦流產，對其身心帶來較大傷害。早期的先兆流產占總數的35% 左右，如果未做好早期干預，可能會發(fā)展為難免流產，導致患者不孕。因此，在妊娠早期階段通過檢測相關因子對先兆流產可發(fā)展為不良妊娠的風險進行預測，可極大地減輕患者的心理負擔，并且可以減少患者不必要的保胎治療。而目前先兆流產風險性的評估主要依靠孕酮、絨毛膜促性腺激素水平的監(jiān)測來進行判斷，但效果并不理想，尋找更加可靠、靈敏的實驗室指標來作為先兆流產風險性預測標準是十分必要的。相關研究表明，可溶性人白細胞抗原G(sHLA-G)在胚胎著床后能夠抑制免疫因子的激活，從而為胚胎著床提供條件，能夠有效避免T 淋巴細胞過度激活而引起的流產；抑制素A 則能夠影響孕激素分泌，具有促進滋養(yǎng)細胞生長的作用，而且在胚胎著床后能夠刺激著床部位新生血管的形成，為胚囊發(fā)育創(chuàng)造條件。為了了解孕早期孕婦血清sHLA-G、抑制素A水平在先兆流產風險性預測中的作用，筆者開展了相關研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究采用回顧性研究方案，選取2017年3月至2020年11月之間在本院進行保胎治療的先兆流產患者114 例作為研究對象，其中流產51 例設為流產組，孕齡6～10 周，平均(8.13±0.58)周，其余63 例在妊娠10周后繼續(xù)妊娠的患者則分為妊娠組。兩組患者的基本資料對比，見表1。

表1 兩組患者的基本資料對比(±s)

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)患者年齡≥20 歲。(2)符合中華醫(yī)學會提出的先兆流產診斷標準。(3)停經＞35 d。(4)婦科體征：宮頸口呈閉合狀態(tài)，并未見任何妊娠物排出，且子宮大小與孕婦停經時間大致相符。(5)輔助檢查：B超檢查結果顯示子宮內見孕囊，有/ 無胚胎存在，心臟搏動情況，以及尿妊娠試驗為陽性。(6)患者簽署知情同意書。

排除標準：(1)患者既往月經周期不規(guī)律。(2)非單胎妊娠。(3)合并血壓、免疫系統(tǒng)疾病。(4)合并惡性腫瘤。(5)合并子宮肌瘤、子宮縱隔等婦科疾病。(6)入院后并未進行任何治療即明確診斷為不良妊娠者。(7)排除夫妻雙方存在染色體異常者，孕婦糖尿病等慢性疾病。(8)臨床資料不全者。

1.3 方法

兩組患者均采用常規(guī)保胎治療方案，囑咐患者注意休息，避免劇烈運動，避免性生活，并囑咐家屬為患者營造一個良好的休息環(huán)境，避免對患者造成精神刺激和心理壓力。在此基礎上給予患者黃體酮(江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司蘇州制藥廠，國藥準字H32021401)20 mg/次·d 肌肉注射治療，觀察患者的體征變化，根據陰道出血量變化進行劑量調整，最大劑量為40 mg/ 次·d。連續(xù)用藥14 d。本研究中選取黃體酮作為治療先兆流產的藥物，是由于目前臨床研究結果認為，雌激素、孕激素受體表達下調、黃體功能不全與先兆流產有關，因此，黃體酮作為性激素的一種，是由卵巢分泌的，且具有一定的生物活性，正常水平的黃體酮可以保護子宮內膜，為妊娠期間胎兒的正常生長提供保障。此外，黃體酮還具有多種作用，一般情況下在月經周期的后期黃體酮通常能夠促進子宮黏膜內腺體的生長，增加子宮內膜的厚度，使得子宮充血，為受精卵的著床做準備，并且當受精卵著床后也會積極地促進胎盤的產生，但對子宮的興奮性和其的活動具有抑制作用，以促進胎兒的生長。另一方面，黃體酮還可與雌激素共同作用于乳房，為產乳作準備。在治療期間，如果B 超確診為胚胎停育或者是流產者將終止保胎治療。

1.4 觀察指標

兩組患者均在妊娠第6、7、8、9、10 周采集空腹靜脈血5 mL 用于實驗室檢查。將血液樣本分為兩份，一份加入枸櫞酸鈉抗凝劑，采用膠體金法進行抑制素A 水平測定；另一份則在3 000 r/min 條件下離心10 min，取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗進行sHLA-G 水平測定。檢驗試劑盒由北京奧康金斯生物科學技術有限公司提供，實驗步驟嚴格按照試劑說明書進行操作。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組孕婦在孕6周到孕10周期間的血清sHLA-G水平、抑制素A 水平比較

統(tǒng)計結果表明，在孕6 周到孕10 周期間，兩組患者的血清sHLA-G 水平都呈現下降趨勢，流產組患者的血清抑制素A 水平也呈現下降趨勢，但妊娠組患者的血清抑制素A 則呈現上升趨勢，各組數據均有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。具體數值詳見表2。

表2 兩組患者孕6 周到孕10 周期間的血清sHLA-G 水平、抑制素A 水平變化情況(±s)

2.2 兩組孕婦在孕6周到孕10周期間的血清sHLA-G水平、抑制素A 水平比較

統(tǒng)計結果表明，各時期流產組的血清sHLA-G 水平均顯著低于妊娠組的血清sHLA-G 水平(＜0.05)，并且流產組血清抑制素A 水平也均顯著低于妊娠組的血清抑制素A 水平(＜0.05)。具體數值詳見表3。

表3 兩組患者各時期的組間數據對比(±s)

3 討論

近年來隨著人們生活方式的改變以及環(huán)境污染的加劇，先兆流產的發(fā)生率不斷升高，并且有繼續(xù)上升的趨勢，因此，對先兆流產的研究也逐漸成為婦產科的熱點課題之一，并且尋找有效的治療藥物和方法也具有重要的意義。先兆流產是婦產科常見的一類生理病理過程，是妊娠婦女較為常見的現象，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，嚴重影響患者的身心健康。早期先兆流產患者會伴隨不同程度的陰道出血表現，這會從心理、生理雙方面給孕婦造成壓力，是導致不孕的重要原因之一。先兆流產的原因很多，比如子宮畸形、染色體異常、母體感染、胎盤功能不足以及環(huán)境因素等均可能因其先兆流產。

早期超聲檢查能夠作為評估流產風險的一種依據，但效果有限，往往需要在胚胎發(fā)育停止或胚囊出現形態(tài)變化時才具有參考價值。目前，人絨毛膜促性腺激素(HCG)和孕酮聯合檢測是臨床上用來診斷先兆流產的主要方法之一，但由于人絨毛膜促性腺激素的水平對孕周的依賴性較強，尤其是在妊娠早期，人絨毛膜促性腺激素的濃度隨孕周的增加變化較大，所以如果孕周計算不準確的話將會對先兆流產預后的正確診斷造成很大影響。同時，由于人絨毛膜促性腺激素及孕酮本身是保胎治療時的常用藥物，這也會對結果會造成較大影響。因此，除超聲檢查外，血人絨毛膜促性腺激素和孕酮水平的檢測雖有一定的臨床價值，但很難準確對先兆流產的風險性做出評估。

近年來的研究表明，先兆流產的發(fā)生與自體免疫有著密切的相關性，早期免疫因子和補體的過度激活是導致先兆流產的重要原因，尤其是免疫因子的過度激活會影響胚囊的著床和新生血管的形成。研究表明，HLA-G 作為一類非經典的HLA-I 類分子，其的基因編碼位于染色體短臂6p21.3，共包含有8 個外顯子和7 個內含子，而經過選擇性剪切后HLA-G 可形成7 種異構體，包括4 種膜結合HLA-G 以及3 種sHLA-G，分別為mHLA-G1、mHLA-G2、mHLA-G3、mHLA-G4和HLA-G5、HLA-G6、HLA-G7；但只有mHLA-G1 和sHLA-G5 具有生物學活性，而且sHLA-G 具有豐富的抗原表位，能夠中和補體因子，同時抑制T 淋巴細胞活性，從而改善機體的免疫環(huán)境。既往研究發(fā)現，孕婦在孕早期、孕中期表現出血清sHLA-G 水平的下降往往與流產的發(fā)生有關，說明sHLA-G 水平的下降可能導致機體免疫保護功能的喪失。從免疫學觀點來看，妊娠是一種特殊類型的“半同種異體移植”現象。成功的妊娠依賴于母體免疫耐受和胚胎自身的發(fā)育。sHLA-G 因其是由滋養(yǎng)細胞分泌，經胎盤進人母血中，其濃度隨著妊娠的孕周不同而有所變化，一般情況下孕10 周-12 周為最高峰。近年來，不少研究報道稱sHLA-G 濃度較低是導致反復流產的一個重要原因，sHLA-G 濃度高于平均值的孕婦妊娠成功率明顯高于sHLA-G 濃度低于平均值的孕婦，反復流產孕婦的sHLA-G 濃度較低會極大地抑制免疫細胞活性，增大了對胎兒的殺傷力，不利于胎兒的健康發(fā)育。由此可見，sHLA-G 濃度水平在一定程度上是妊娠成功的基本和必要條件。這也可能是由于sHLA-G 在妊娠期間的生理免疫耐受方面同樣起著非常重要的作用，sHLA-G 可通過對母體系統(tǒng)化免疫的調節(jié)作用來保護胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊，進而確保母體可以維持最優(yōu)的妊娠狀態(tài)。

抑制素A 作為一種蛋白激素，屬于轉化生長因子(TGF-β)超家族，則是由滋養(yǎng)細胞分泌，不僅能夠促進血清孕激素水平的上升，同時還能夠提高滋養(yǎng)細胞的黏附能力，在改善胚囊著床，促進新生血管形成中有著十分重要的作用。在非孕期由卵巢顆粒層細胞分泌產生，抑制素A可選擇性抑制垂體促卵泡生成素的分泌，也可在性腺發(fā)揮局部旁分泌作用，進而起到調節(jié)卵泡的生成作用；一般情況下，在妊娠期主要由胎盤分泌，以旁分泌和自分泌的兩種方式參與到胎盤局部調節(jié)軸中促性腺激素釋放激素、人絨毛膜促性腺激素和孕激素等各種激素的分泌，從而影響整個妊娠狀態(tài)以及胎兒的生長發(fā)育。近年來有研究指出，在妊娠期間發(fā)生流產孕婦的外周血中抑制素A的濃度相較于正常的妊娠孕婦明顯較低，這也與本研究中的統(tǒng)計結果一致。這可能是由于當妊娠孕婦發(fā)生先兆流產時，其胎盤有可能發(fā)育異常，導致胎盤功能低下，內分泌嚴重不足，從而致使其外周血中抑制素A的濃度明顯降低。此外，由于抑制素A的濃度與孕婦孕周的相關性較小，將其作為預測先兆流產相關因子的話，可極大地減小孕周不準確的影響。因此，將抑制素A作為妊娠孕婦發(fā)生先兆流產的一項預測指標具有一定的臨床價值。

從本次研究數據來看，在孕6 周到孕10 周期間，兩組患者的血清sHLA-G 水平都呈現下降趨勢，其中流產組的血清sHLA-G 水平由孕6 周時期的(44.81±4.91)U/mL下降到了孕9 周時期的(22.19±2.05)U/mL，下降幅度約為51.25%，而妊娠組的血清sHLA-G 水平由孕6周時期的(79.31±6.35)U/mL 下降到了孕10 周時期的(58.37±5.92)U/mL，下降幅度約為24.95%。同時期，流產組患者的血清抑制素A 水平也呈現下降趨勢，由孕6 周時期的(179.42±19.34)pg/mL 下降到了孕9 周時期的(71.35±7.63)pg/mL，下降幅度約為60.26%。但妊娠組患者的血清抑制素A 則呈現上升趨勢，由孕6周時期的(223.68±31.82)pg/mL 上升到了孕10 周時期的(614.62±67.92)pg/mL，上升幅度約為62.57%。各組數據均有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。考慮原因可能是sHLA-G 水平的快速下降導致免疫環(huán)境的惡化影響到胚囊的發(fā)育，最終導致流產發(fā)生。而抑制素A 在兩組患者中表現趨勢完全相反，說明其濃度維持對妊娠狀態(tài)的穩(wěn)定有著重要影響，而且可能與sHLA-G 水平的變化有一定的相關性。從組間對比數據來看，各時期流產組的血清sHLA-G 水平均顯著低于妊娠組(＜0.05)，流產組血清抑制素A 水平均顯著低于妊娠組(＜0.05)。這說明患者血清sHLA-G、抑制素A 水平能夠一定程度上反映出妊娠狀態(tài)的穩(wěn)定性，能夠作為評估孕早期先兆流產風險性的一種依據。但本次研究樣本量較小，還需要進一步研究觀察。

綜上所述，先兆流產患者的血清sHLA-G、抑制素A 水平動態(tài)變化情況可能反映了患者的先兆流產結局，應當作為孕早期的相關指標檢測并進行臨床干預。