咪達(dá)唑侖聯(lián)合地西泮、苯巴比妥治療驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒的療效評(píng)價(jià)

高媛媛

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科，河南 洛陽(yáng) 471000)

驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(CSE)是兒童常見(jiàn)急癥，發(fā)病率約為10%～25%，主要表現(xiàn)為肌群持續(xù)發(fā)作性抽搐和高燒，其反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致腦部缺血缺氧，影響腦代謝，破壞腦組織，造成大腦不可逆性損害，促使智力水平降低，遺留嚴(yán)重后遺癥，影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育。目前地西泮、苯巴比妥是臨床治療CSE 的主要治療藥物，兩者聯(lián)合可有效改善焦慮情緒引起的驚厥持續(xù)發(fā)作癥狀。但其需要反復(fù)給藥，且由于患兒機(jī)體發(fā)育不完全導(dǎo)致依從性較差，易產(chǎn)生嗜睡、呼吸抑制、心率異常等不良反應(yīng)，若劑量使用不當(dāng)會(huì)危及生命。有研究報(bào)道，咪達(dá)唑侖應(yīng)用于CSE 治療效果明顯，可延長(zhǎng)患兒睡眠時(shí)間，安全性高。咪達(dá)唑侖通過(guò)刺激苯二氮蓖受體，可改善驚厥癥狀，減少抽搐發(fā)作時(shí)間，還可形成記憶短暫缺失，控制焦慮，促使患兒清醒。本研究將咪達(dá)唑侖、地西泮、苯巴比妥聯(lián)合應(yīng)用于CSE 患兒，分析其治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020年1月至2021年4月收治的103例驚厥性癲癇患兒，采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組(n=51)、治療組(n=52)。常規(guī)組男31 例，女20 例；年齡1～10 歲，平均年齡(5.67±1.77)歲，癲癇持續(xù)時(shí)間51～112 min，平均癲癇持續(xù)時(shí)間(80.54±9.87)min；病因類型：18 例高熱驚厥，21 例癲癇，12 例病毒性感染。治療組男33 例，女19 例；年齡1～9 歲，平均年齡(5.32±1.56)歲，癲癇持續(xù)時(shí)間49～112 min，平均癲癇持續(xù)時(shí)間(79.74±10.01)min；病因類型：16 例高熱驚厥，23 例癲癇，13 例病毒性感染。兩組基線資料(性別、年齡、病程、病因類型)均衡可比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《癲癇持續(xù)狀態(tài)的診斷和治療》中CSE 診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)具有典型驚厥持續(xù)發(fā)作性抽搐癥狀；(3)患兒家屬自愿參加本次研究，并簽署知情同意書(shū)；(4)對(duì)本研究藥物無(wú)禁忌或過(guò)敏患兒；(5)既往有發(fā)作史或初次發(fā)作。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有自身免疫性、慢性感染性、血液系統(tǒng)等疾病患兒；(2)顱內(nèi)感染引起的驚厥者；(3)合并嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙；(4)精神疾病、精神發(fā)育遲緩；(5)依從性較差，未完成退出者。

1.3 治療方法

兩組均給予吸入氧氣、抗感染、降低顱內(nèi)壓、建立靜脈通道等常規(guī)治療。常規(guī)組采用地西泮(海南制藥廠有限公司制藥二廠，批準(zhǔn)文號(hào)H41025470)+苯巴比妥(福建省閩東力捷迅藥業(yè)股份有限公司/ 福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20057384)治療，靜脈推入地西泮，劑量0.3 mg/kg，1 次/d，30 min 癥狀未明顯緩解，則再次靜脈推入苯巴比妥，劑量20 mg/kg。治療組在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H10980025)治療，靜脈注射，劑量0.15～0.2 mg/kg。

兩組均連續(xù)用藥治療4 d。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

治療后根據(jù)癲癇情況進(jìn)行療效分級(jí)，分為治愈(癲癇持續(xù)發(fā)作時(shí)間≥75%)、有效(50% ＜癲癇持續(xù)發(fā)作時(shí)間＜75%)、無(wú)效(癲癇持續(xù)狀態(tài)無(wú)明顯改善)。有效率=(治愈+ 有效)/ 總例數(shù)*100%。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)比兩組有效率；(2)記錄治療后兩組驚厥控制時(shí)間、驚厥消失時(shí)間、高燒消退時(shí)間；記錄治療前后癲癇持續(xù)狀態(tài)嚴(yán)重程度評(píng)分量表(STESS)評(píng)分變化情況，根據(jù)年齡、驚厥史、意識(shí)狀態(tài)三個(gè)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)分，最高分為6 分，分為預(yù)后良好(0～2 分)、預(yù)后不良(3～6 分)；(3)治療前后分別抽取兩組空腹靜脈血4 mL，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、蛋白中樞神經(jīng)特異性蛋白(S-100β 蛋白)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定GAL(血清甘丙肽)；(4)記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的嗜睡、頭痛、心率加快、呼吸抑制等不良反應(yīng)癥狀；(5)治療結(jié)束后均隨訪6 個(gè)月，記錄兩組出現(xiàn)后遺癥(智力下降、視力受損、癱瘓)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療組有效率94.23% 高于常規(guī)組80.39%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀、STESS 評(píng)分比較

治療后，觀察組驚厥控制時(shí)間、消失時(shí)間、高燒消退時(shí)間均短于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。治療前，兩組STESS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后，兩組STESS 評(píng)分低于治療前，且治療組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床癥狀、STESS 評(píng)分比較(±s)

2.3 兩組GAL、NSE、S-100β、BDNF 指標(biāo)比較

治療前，兩組GAL、NSE、S-100β 蛋白、BDNF 指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組GAL、NSE、S-100β 蛋白、BDNF 指標(biāo)均明顯低于治療前，且治療組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組GAL、NSE、S-100β 蛋白、BDNF 指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療過(guò)程中，治療組出現(xiàn)嗜睡1 例，頭痛1 例，心率加快1 例，呼吸抑制4 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.46%(7/52)；常規(guī)組出現(xiàn)嗜睡2 例，頭痛1 例，心率加快1 例，呼吸抑制8 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.53%(12/51)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(χ=1.734，=0.187)。

2.5 兩組后遺癥發(fā)生率比較

治療結(jié)束后隨訪6 個(gè)月，治療組后遺癥發(fā)生率9.62%低于常規(guī)組25.49%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組后遺癥發(fā)生率比較[n(%)]

3 結(jié)論

驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)屬于神經(jīng)系統(tǒng)危重疾病，特指驚厥短時(shí)間反復(fù)發(fā)作或抽搐持續(xù)時(shí)間超過(guò)30 min，其機(jī)制尚未明確，患兒持續(xù)高熱狀態(tài)可導(dǎo)致腦部耗氧量加快，腦血流急速下降，顱內(nèi)壓增高，還可損傷腦部組織，引起腦水腫，造成神經(jīng)細(xì)胞死亡，留下不可治愈性后遺癥，影響患兒智力發(fā)育。因此，臨床治療應(yīng)及時(shí)采取有效治療措施，控制疾病發(fā)展，改善患兒預(yù)后。

臨床常采用苯巴比妥、地西泮聯(lián)合治療CSE 患兒。地西泮可減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷，改善局部抽搐癥狀，若大劑量服用可舒張中樞性肌肉，但易蓄積體內(nèi)抑制呼吸功能。苯巴比妥具有抗驚厥作用，其持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)，可干預(yù)腦干激活系統(tǒng)，產(chǎn)生安定、催眠效果，減少抽搐癥狀發(fā)作時(shí)間，但會(huì)加重患兒心血管負(fù)荷，發(fā)生低血壓。兩者聯(lián)合可有效增強(qiáng)抗驚厥效果，但易引起患兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。有研究報(bào)道，在苯巴比妥、地西泮基礎(chǔ)上聯(lián)合咪達(dá)唑侖治療CSE 可有效改善驚厥，縮短抽搐時(shí)間，從而減少不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高。因此本研究擬定咪達(dá)唑侖治療CSE 患者，咪達(dá)唑侖為苯二氮?類藥物，通過(guò)作用于腦組織，達(dá)到抗驚厥作用，因其溶于水，具有穩(wěn)定性，可避免體內(nèi)出現(xiàn)蓄積，減少不良發(fā)應(yīng)發(fā)生。同時(shí)有助于改善失眠，促進(jìn)誘導(dǎo)睡眠，其還可開(kāi)放氯離子通路，有效抑制神經(jīng)系統(tǒng)興奮，調(diào)節(jié)大腦皮層放電異常情況，從而改善機(jī)體酸堿平衡值，減慢腦代謝進(jìn)程，減輕腦損傷，加快患兒清醒時(shí)間。本研究結(jié)果表明，治療后與常規(guī)組比較，治療組有效率較高，臨床癥狀、STESS 評(píng)分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，提示兩者聯(lián)合治療CSE 患兒可提高有效率，緩解臨床癥狀，降低STESS 評(píng)分，促進(jìn)病情恢復(fù)。分析認(rèn)為可能與在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合咪達(dá)唑侖，減少驚厥持續(xù)時(shí)間，減少腦部組織耗氧量，控制顱內(nèi)壓，彌補(bǔ)常規(guī)組藥物缺陷，從而改善患兒臨床癥狀有關(guān)。

有文獻(xiàn)報(bào)道，患兒GAL、NSE、S-100β 蛋白、BDNF 指標(biāo)均異常升高，對(duì)驚厥的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。GAL 顯著增加導(dǎo)致驚厥持續(xù)狀態(tài)下抽搐發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，BDNF 分布于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，可控制神經(jīng)元分裂、存活，分泌過(guò)多可造成自發(fā)性神經(jīng)性沖動(dòng)及突觸異常。本研究結(jié)果表明，治療后血清相關(guān)指標(biāo)水平、后遺癥發(fā)生率降低，治療組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，提示咪達(dá)唑侖聯(lián)合苯巴比妥、地西泮治療CSE 患兒，可降低血清指標(biāo)，減少后遺癥發(fā)生。分析認(rèn)為可能與咪達(dá)唑侖可抑制神經(jīng)中樞，改善大腦皮層放電異常狀況，改善腦損傷，從而縮短患兒清醒時(shí)間有關(guān)。另STESS 評(píng)分降低與血清GAL、NSE、S-100β 蛋白、BDNF 指標(biāo)呈正相關(guān)，GAL、NSE、S-100β 蛋白、BDNF指標(biāo)降低可能是咪達(dá)唑侖治療CSE 患兒的分子水平機(jī)制。

綜上所述，將咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、地西泮聯(lián)合應(yīng)用于CSE 患兒，效果顯著，可減少驚厥持續(xù)時(shí)間，降低STESS 評(píng)分，調(diào)節(jié)血清相關(guān)指標(biāo)，改善臨床癥狀，促進(jìn)患兒預(yù)后恢復(fù)，值得臨床應(yīng)用。