卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療復(fù)發(fā)乳腺癌的臨床效果

劉威

(河南商丘市民權(quán)縣人民醫(yī)院 腫瘤科，河南 商丘 476800)

乳腺癌是女性的一大“殺手”，作為一種惡性腫瘤，具有較高的致死率，嚴(yán)重威脅女性生命健康。隨著生活節(jié)奏的加快，乳腺癌的病發(fā)率逐年上升，且極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況。化療依然是控制乳腺癌病情發(fā)展的重要手段，但是隨著蒽環(huán)類、紫杉醇等藥物的使用，常有藥物耐藥性情況發(fā)生并直接影響控制效果。復(fù)發(fā)性乳腺癌患者5年的生存率較低，治療較為困難，選用合適的化療藥物治療具有重要的臨床價(jià)值?？ㄅ嗨麨I具有較好的靶向作用，可用于復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療，對(duì)提高患者臨床療效、延長(zhǎng)生存周期、提高生存質(zhì)量具有重要作用，目前在復(fù)發(fā)性乳腺癌治療中應(yīng)用廣泛。此外，研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱與多西他賽等蒽環(huán)類藥物聯(lián)用時(shí)，可有效避免交叉耐藥狀況的發(fā)生?；诖耍疚倪x取90 例復(fù)發(fā)乳腺癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月至2020年7月在河南商丘市民權(quán)縣人民醫(yī)院接受治療的90 例復(fù)發(fā)乳腺癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成觀察組(n=45)與對(duì)照組(n=45)。對(duì)照組患者均為女性；年齡36～68 歲，平均年齡(52.14±5.41)歲；轉(zhuǎn)移情況：骨轉(zhuǎn)移12 例，腦轉(zhuǎn)移18 例，其他部位轉(zhuǎn)移15 例。觀察組患者均為女性；年齡35～67 歲，平均年齡(51.13±5.42)歲；骨轉(zhuǎn)移13 例，腦轉(zhuǎn)移19 例，其他部位轉(zhuǎn)移13 例。兩組患者年齡、轉(zhuǎn)移情況等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)病理學(xué)以及免疫組化檢查確診，符合復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌診斷；②經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷具有明顯病灶轉(zhuǎn)移存在；③之前進(jìn)行過(guò)含蒽環(huán)類藥物化療，但療效不理想；④Karnofsky 預(yù)后評(píng)分均在70 分及以上，功能狀態(tài)評(píng)分在0～2 分之間；⑤患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴急性傳染病及感染疾病者；②伴嚴(yán)重腎臟、肝臟器官功能不全者；③伴精神疾病遺傳基因及家族遺傳史者；④臨床資料缺失者；⑤治療期間放棄治療者；⑥合并免疫系統(tǒng)嚴(yán)重病變者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者采用多西他賽治療。患者給予75 mg/m多西他賽注射液(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060127，規(guī)格：1.0 mL∶40 mg)，用藥方式為靜脈滴注，用藥時(shí)間為患者每個(gè)化療周期第1 d，化療周期為21 d。

觀察組患者采用卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療。多西他賽使用劑量與時(shí)間與對(duì)照組相同。在此基礎(chǔ)上，患者口服950 mg/m卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g)，每天2 次，用藥時(shí)間為患者化療周期第1～14 d，化療周期為21 d。

兩組患者均連續(xù)治療2 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者的臨床療效。根據(jù)《WHO 關(guān)于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)估。臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，其中病灶完全消失記為CR；病灶面積縮小50% 以上記為PR；病灶面積縮?。?5% 記為SD；病灶面積增加25% 以上或出現(xiàn)新病灶記為PD?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/ 例數(shù)×100%。②比較兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平。分別于治療前及治療2 個(gè)周期后，抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min 的速度離心5 min，取上層清液備用；采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清中癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原153(CA153)、糖類抗原199(CA199)等腫瘤標(biāo)記物含量，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。③比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。觀察治療期間患者胃腸道反應(yīng)、肝功能受損、骨髓抑制及脫發(fā)等癥狀發(fā)生情況。④比較兩組患者生存質(zhì)量。分別于治療前與治療2 個(gè)周期后，采用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)評(píng)估，分值范圍在0～100 分，分值越高，說(shuō)明患者生存質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組(62.22%)ORR 明顯高于對(duì)照組(31.11%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

治療前，兩組CEA、CA125、CA153、CA199 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，兩組CEA、CA125、CA153、CA199 水平均明顯低于治療前，且觀察組各指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表2，續(xù)表2。

續(xù)表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較(±s) 單位：U·mL-1

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較(±s) 單位：U·mL-1

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.4 兩組治療前后生存質(zhì)量比較

治療前，兩組KPS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，兩組KPS 評(píng)分均明顯高于治療前，且觀察組評(píng)分明顯高于與對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后生存質(zhì)量比較(±s) 單位：分

3 討論

乳腺癌早期具有較強(qiáng)的隱匿性，多數(shù)患者確診時(shí)病情已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)。晚期乳腺癌患者主要通過(guò)化療手段治療，該階段治愈難度較大，多以緩解臨床癥狀、延長(zhǎng)患者生命周期為治療目標(biāo)，以提高患者生命質(zhì)量。晚期乳腺癌常用的化療藥物為蒽環(huán)類藥物。該類藥物的有效率為30%～40%，但其不良反應(yīng)較多，且患者耐藥性強(qiáng)，使該類藥物的緩解率大大降低。由于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者體內(nèi)腫瘤有較強(qiáng)的耐藥性，蒽環(huán)類藥物的治療效果欠佳。當(dāng)前，亟需找到一種安全可靠、有一定療效的化療藥劑來(lái)控制腫瘤生長(zhǎng)，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

多西他賽是一種紫杉類藥物，能夠作用于癌細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞分裂和增值，加快腫瘤細(xì)胞凋亡，減少腫瘤細(xì)胞作用于人體的時(shí)間，以達(dá)到抗腫瘤的作用。有研究表明，多西他賽治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌過(guò)程中可通過(guò)影響微管蛋白影響細(xì)胞分裂，降低DNA 合成過(guò)程中腫瘤細(xì)胞的含量，減少腫瘤細(xì)胞增殖?？ㄅ嗨麨I是一種口服化療藥物，可以利用其自身氨基甲酸脂結(jié)構(gòu)，對(duì)肝臟強(qiáng)羥酸酯酶產(chǎn)生特異性，提高小腸吸收作用，而且會(huì)與腫瘤細(xì)胞中的胸苷磷酸化酶相互作用生成抑制殺傷腫瘤細(xì)胞的5- 氟尿嘧啶，對(duì)人體傷害較小，該藥物在臨床上已得到廣泛應(yīng)用。多西他賽、卡培他濱兩者藥物作用機(jī)制不同，但其聯(lián)合使用療效明顯，能促進(jìn)乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞的抑制，且兩者聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性乳腺癌有效率可達(dá)30%～70%。此外，研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽與卡培他濱的抗腫瘤藥性存在區(qū)別，胸腺嘧啶磷酸化酶不僅能通過(guò)多西他賽提高活性，更能充分發(fā)揮卡培他濱的治療效果。

在本研究中，觀察組(62.22%)ORR 明顯高于對(duì)照組(31.11%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，這提示聯(lián)合治療可促進(jìn)治療效果的提高。究其原因，多西他賽通過(guò)對(duì)微管蛋白進(jìn)行加工修飾，促使其轉(zhuǎn)化為微管，從而對(duì)該蛋白解聚起到較好的抑制作用，進(jìn)而有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；卡培他濱進(jìn)入機(jī)體會(huì)被迅速吸收，可充分提高藥物利用率，有助于生成脫氧氟胞苷及脫氧氟尿苷，在胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)作用下進(jìn)行轉(zhuǎn)變，以抑制腫瘤細(xì)胞增殖；兩者聯(lián)用，能夠有效增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抑制效果，避免腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)移，從而提高治療效果。

CEA、CA125、CA153、CA199 是乳腺癌患者常用的腫瘤標(biāo)記物，隨著病情進(jìn)展，CEA、CA125、CA153、CA199 水平會(huì)明顯升高。其中，CEA 具有廣譜性，CA125、CA153、CA199 在乳腺癌患者體內(nèi)呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)，通過(guò)化療可使其水平明顯下降。因此可將上述標(biāo)志物作為監(jiān)測(cè)病情發(fā)展與評(píng)價(jià)治療效果的重要指標(biāo)。本研究中，兩組治療后CEA、CA125、CA153、CA199水平明顯下降，且觀察組水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，這提示聯(lián)合治療會(huì)降低腫瘤標(biāo)記物水平。究其原因，在TP 酶作用下，卡培他濱可轉(zhuǎn)化為5- 氟尿嘧啶，對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA 合成、分裂起到抑制作用；而多西他賽可促進(jìn)TP 酶活性增強(qiáng)，具有促進(jìn)微管穩(wěn)定性增強(qiáng)的效果。兩種藥物聯(lián)用可加強(qiáng)抗腫瘤作用，從而有效改善CEA、CA125、CA153、CA199 等腫瘤標(biāo)記物水平。

卡培他濱聯(lián)合多西他賽治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的方式，對(duì)患者損傷較小。兩種藥物的治療機(jī)制相互配合，并不會(huì)增加用藥后的不良反應(yīng)。本研究中，觀察組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率為62.22%，對(duì)照組為46.67%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這提示聯(lián)合治療并不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)。究其原因是卡培他濱雖具有一定的細(xì)胞毒性，但因其可選擇性作用于機(jī)體，降低對(duì)正常組織細(xì)胞的影響，從而減小藥物副作用，降低機(jī)體不良反應(yīng)。此外，與對(duì)照組比較，觀察組KPS 評(píng)分明顯更高，究其原因是多西他賽聯(lián)合卡培他濱具有較好的協(xié)同作用，因其作用機(jī)制不同，在提高臨床治療效果的同時(shí)，能夠有效預(yù)防毒性交叉出現(xiàn)，促進(jìn)患者預(yù)后的改善，最終促進(jìn)生存質(zhì)量的提高。

綜上所述，復(fù)發(fā)乳腺癌應(yīng)用多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療，可提高臨床治療效果和生存質(zhì)量，降低機(jī)體血清CEA、CA125、CA153、CA199 水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。