谷歌帶來蛋白質(zhì)領(lǐng)域新突破，一舉注釋近百分之十蛋白質(zhì)序列

近日，谷歌訓(xùn)練出一種名為ProtCNN的深度學(xué)習(xí)模型，其可以用于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)序列的功能，使更多未知蛋白質(zhì)序列得到注釋。據(jù)了解，這些注釋是基于主流蛋白質(zhì)家族數(shù)據(jù)庫Pfam構(gòu)建的嚴(yán)格基準(zhǔn)所進(jìn)行的評(píng)估，Pfam數(shù)據(jù)庫記錄了一系列蛋白質(zhì)家族及其功能注釋。

該研究的成功，令Pfam數(shù)據(jù)庫中蛋白質(zhì)序列的覆蓋范圍擴(kuò)大了9.5%，超越了過去十年里科學(xué)家在此方面的成果，并預(yù)測(cè)了360種Pfam數(shù)據(jù)庫未注釋過的人類蛋白質(zhì)的功能。

相關(guān)論文以《使用深度學(xué)習(xí)來注釋蛋白質(zhì)宇宙》為題發(fā)表在Nature Biotechnology上。

相關(guān)論文

伴隨DNA測(cè)序成本的降低和宏基因組測(cè)序項(xiàng)目的興起，具有蛋白質(zhì)序列功能注釋作用的高效工具對(duì)生物技術(shù)的發(fā)展愈加重要。

此前，常用的蛋白質(zhì)序列功能的注釋方法是，在大型標(biāo)記序列集合上進(jìn)行成對(duì)比對(duì)的BLASTp查詢方法和基于signature構(gòu)建的profile隱馬爾可夫模型。

這些方法雖然是有用的，效率卻相對(duì)較低。過去5年里，使用這些方法僅讓Pfam數(shù)據(jù)庫中蛋白質(zhì)序列數(shù)量增長了不到5%。

為此，谷歌的研究人員對(duì)深度學(xué)習(xí)模型是否可以補(bǔ)充現(xiàn)有方法進(jìn)行探究，并提供了能夠更廣泛覆蓋蛋白質(zhì)宇宙的蛋白質(zhì)序列功能預(yù)測(cè)模型ProtCNN。

ProtCNN模型性能的表現(xiàn)

在蛋白質(zhì)序列的比對(duì)過程中，測(cè)試數(shù)據(jù)和訓(xùn)練數(shù)據(jù)之間會(huì)存在相似性，這意味著模型性能必須根據(jù)每個(gè)保留的測(cè)試序列與訓(xùn)練序列之間的相似性作分層。

通過分析蛋白質(zhì)序列中的隨機(jī)和聚類分裂，這里的序列是使用基于相似性的聚類成員而分配給測(cè)試或訓(xùn)練分裂的，研究人員發(fā)現(xiàn)，在注釋保留的測(cè)試序列時(shí)，ProtCNN模型比當(dāng)前方法在隨機(jī)和聚類分裂中產(chǎn)生的錯(cuò)誤更少。

為確認(rèn)模型捕捉到了未對(duì)齊蛋白質(zhì)序列的結(jié)構(gòu)，研究人員使用跨蛋白質(zhì)家族學(xué)習(xí)的聯(lián)合表示法，一次性學(xué)習(xí)注釋模型未訓(xùn)練蛋白質(zhì)家族的序列。

此外，要為更多蛋白質(zhì)序列集帶來注釋，還須進(jìn)行遠(yuǎn)程同源性檢測(cè)。遠(yuǎn)程同源性檢測(cè)是指準(zhǔn)確分類訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中并不相似的蛋白質(zhì)序列。

而將ProtCNN模型與現(xiàn)有方法相結(jié)合，則大大提高了遠(yuǎn)程同源性檢測(cè)的準(zhǔn)確性，這對(duì)擴(kuò)大蛋白質(zhì)宇宙的覆蓋范圍至關(guān)重要。

ProtCNN模型的架構(gòu)

研究結(jié)果證實(shí)，今后，類似ProtCNN的深度學(xué)習(xí)模型將是蛋白質(zhì)序列功能注釋研究中的核心支撐技術(shù)。

作為一個(gè)以蛋白質(zhì)序列為研究對(duì)象的計(jì)算生物學(xué)者，來自美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的助理教授叢倩評(píng)價(jià)該研究道，“我很高興看到優(yōu)秀的生物科學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)工作者在這個(gè)領(lǐng)域做出的嘗試和貢獻(xiàn)?！?/p>

她表示，該研究主要探討了通過序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能，相比于當(dāng)下正在創(chuàng)造歷史的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，這一問題對(duì)人工智能來說更有挑戰(zhàn)性，并總結(jié)了具體原因。

對(duì)于蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)困難的原因，叢倩進(jìn)行了如下總結(jié)。

首先，蛋白質(zhì)功能的可靠數(shù)據(jù)量并不大，且功能不像結(jié)構(gòu)那樣容易被量化。其次，一般來說相似序列的蛋白質(zhì)在三維結(jié)構(gòu)上也區(qū)別不大，但其功能卻很有可能大相徑庭。最后也是最重要的一點(diǎn)，即嚴(yán)格來講，在AlphaFold問世之前，已經(jīng)沒有嚴(yán)格意義上的全新三維結(jié)構(gòu)了。所謂的“新”蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)都是已知結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單組合，如果人工智能算法掌握了所有已知結(jié)構(gòu)，其將有能力推導(dǎo)出任何一個(gè)“新”蛋白質(zhì)序列的結(jié)構(gòu)。

另外，叢倩補(bǔ)充說，自然界中的蛋白質(zhì)應(yīng)該還有很多未發(fā)現(xiàn)的新功能，而人工智能算法很難在現(xiàn)有技術(shù)框架下預(yù)知這類從未見過的功能。

叢倩

不過在谷歌的這項(xiàng)新研究中，其并非在解決預(yù)測(cè)新功能的問題，而是想要更廣泛、更精確地發(fā)現(xiàn)同樣具有某種已知功能的其他蛋白質(zhì)，這有助于人類快速了解一個(gè)新物種中絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的作用，如跟人類疾病相關(guān)或是具有潛在工業(yè)價(jià)值的蛋白質(zhì)。

叢倩稱，她對(duì)蛋白質(zhì)領(lǐng)域的這些研究相當(dāng)感興趣，但對(duì)于人工智能是否在這個(gè)領(lǐng)域比傳統(tǒng)方法更可靠的問題，其仍存有疑慮。

她表示，“我曾經(jīng)有幾個(gè)夢(mèng)想。第一，通過序列準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu);第二，通過序列準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)之間的相互作用;第三，通過序列準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的功能?！钡靡嬗谌斯ぶ悄艿娘w速發(fā)展，其夢(mèng)想或是已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，或是在不久的將來即將實(shí)現(xiàn)。

目前，叢倩所在實(shí)驗(yàn)室的主要目標(biāo)正是通過解決第二個(gè)問題來輔助解決第三個(gè)問題。她說，事實(shí)上，第三個(gè)問題才是真能帶來全新科學(xué)發(fā)現(xiàn)，也是像她這樣的科學(xué)工作者最感興趣的問題，其將會(huì)在其項(xiàng)目上嘗試這方面的研究。

叢倩表示，希望未來有更多科學(xué)家把注意力放到類似更有挑戰(zhàn)性的問題上，帶領(lǐng)人工智能去探索更難定義、更難量化的領(lǐng)域是我們這代人的歷史使命。（綜合整理報(bào)道）（編輯/多洛米）