多參數(shù)磁共振成像評(píng)估膀胱癌新輔助化療及免疫治療療效的研究進(jìn)展

孔令敏 綜述 王煥軍 審校

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)其發(fā)病率位居所有惡性腫瘤第10 位［1］。每年新發(fā)病例中肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）患者約占25%［1,2］。根治性全膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）聯(lián)合新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是現(xiàn)行MIBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［3］。術(shù)前輔以NAC 可降低腫瘤負(fù)荷、減少微轉(zhuǎn)移，患者10 年總生存率可提高6%［4,5］。然而現(xiàn)階段膀胱癌NAC 治療有效率僅約50%～60%［6］。2016 年，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了9 種用于膀胱癌免疫治療的藥物［7］，用于無(wú)法耐受鉑類化療的晚期膀胱癌患者的一線藥物治療或經(jīng)過(guò)一線鉑類化療后病情進(jìn)展患者的二線治療，使膀胱癌治療領(lǐng)域發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變。然而事實(shí)上，僅約15%～25%膀胱癌患者可產(chǎn)生上述免疫響應(yīng)［8-12］。這常導(dǎo)致化療或免疫治療非敏感患者手術(shù)延期，病情進(jìn)展，且可伴發(fā)一系列并發(fā)癥［13,14］?；颊逳AC或免疫治療后若實(shí)現(xiàn)病理完全緩解（complete response，CR），后續(xù)治療方案同樣會(huì)有較大調(diào)整，若可避免RC，患者生存質(zhì)量將大幅度提高。因此，臨床迫切需要一種可早期用于評(píng)估NAC 和/或免疫治療療效的可靠方法，以便為患者制定個(gè)體化的最佳治療方案。影像學(xué)尤其是MRI 檢查以其無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射、圖像軟組織分辨率高并可多方位成像、可重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

現(xiàn)階段，膀胱MRI 檢查常用的序列包括T1WI、T2WI、磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI）、磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）等，已廣泛用于膀胱癌的術(shù)前分期、分級(jí)、術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)［15-24］，但用于膀胱癌NAC 和/或免疫治療前療效預(yù)測(cè)以及治療后評(píng)估的報(bào)道較少。此外，近年來(lái)新興的功能成像技術(shù)如酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移（amide proton transfer，APT）成像以及集成磁共振（synthetic magnetic resonance imaging，SyMRI）成像等鮮有報(bào)道。本文擬對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)性回顧及展望，以期為膀胱癌新輔助化療及免疫治療的MRI 評(píng)估提供參考。

MR 常規(guī)平掃序列

磁共振T1加權(quán)成像（T1weighted imaging，T1WI）及T2加權(quán)成像（T2weighted imaging，T2WI）是膀胱MRI 檢查的常規(guī)序列，可顯示膀胱基本形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)，常用來(lái)評(píng)估病灶大小、形態(tài)、數(shù)目、位置及生長(zhǎng)方式，在膀胱癌定性診斷及分期上發(fā)揮重大作用［17,18,20］。新推出的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST 1.1）指出：MRI 圖像具有客觀性、高度可重復(fù)性等特點(diǎn)，在MRI 上選擇固定病灶測(cè)量NAC 和/或免疫治療前后病灶大小變化可間接反映實(shí)體腫瘤治療效果［25］。但僅依靠形態(tài)學(xué)圖像評(píng)估NAC 療效，結(jié)果并不理想。首先，RECIST 1.1 對(duì)納入測(cè)量的病灶大小有所限制，無(wú)法對(duì)小于1 cm 的病變進(jìn)行定量評(píng)估。其次，NAC 后腫瘤內(nèi)可出現(xiàn)壞死、出血以及血供的變化，膀胱壁也常出現(xiàn)水腫、反應(yīng)性炎癥及纖維化等改變，這對(duì)于判斷有無(wú)癌組織殘留及殘留癌灶內(nèi)有無(wú)血供均會(huì)產(chǎn)生干擾［26］。因此，T1WI 及T2WI 在評(píng)估NAC 療效時(shí)應(yīng)用較為局限。

磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)

DCE-MRI 是評(píng)估組織血流量及微循環(huán)狀況的有效方法?，F(xiàn)階段DCE-MRI 已廣泛用于膀胱癌診斷、分期、分級(jí)、轉(zhuǎn)移及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)等方面［15,16,19,21,27］。DCE-MRI 在評(píng)估NAC 療效方面，以往有一些報(bào)道（表1），其具體可分為定性評(píng)估及定量評(píng)估兩階段。

表1 膀胱癌新輔助化療DCE-MRI 評(píng)估相關(guān)研究

Barentsz 等［28］在22 名MIBC 患者新輔助化療2、4 及6 個(gè)療程后分別對(duì)其進(jìn)行常規(guī)MR 及DCE掃描并記錄患者腫瘤最大徑及病灶出現(xiàn)強(qiáng)化時(shí)間的變化，認(rèn)為病變部位持續(xù)早期增強(qiáng)（10 s 內(nèi)）表明內(nèi)部新生血管不斷生成，這是NAC 無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)不足的征象［29］，結(jié)果表明2 個(gè)療程后DCE鑒別NAC 反應(yīng)者的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度可達(dá)95%、93%、100%。4 個(gè)療程后NAC 敏感者檢測(cè)率可達(dá)100%［28］。Schrier 等［30］及Choueiri 等［31］隨后的研究也與此結(jié)果相符，這些研究采用DCE 定性方法分析證明病變部位持續(xù)表現(xiàn)為早期增強(qiáng)的患者對(duì)新輔助化療不敏感，預(yù)后較差，瘤內(nèi)新生血管對(duì)NAC 療效有較大影響。此外，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)減影圖像有助于更直觀地觀察腫瘤有無(wú)強(qiáng)化或判斷治療后腫瘤血供情況，避免治療后腫瘤內(nèi)出血干擾判斷有無(wú)強(qiáng)化。

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，通過(guò)一系列計(jì)算可獲得對(duì)比劑在組織流動(dòng)及其從血管內(nèi)到細(xì)胞外間隙滲透速率的相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，繼而實(shí)現(xiàn)對(duì)DCE 圖像的定量分析，這進(jìn)一步提高了對(duì)NAC 療效預(yù)測(cè)、評(píng)估的準(zhǔn)確性。功能參數(shù)可分為以下兩類。半定量參數(shù)：根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間變化的趨勢(shì)繪制時(shí)間-信號(hào)曲線，從而判斷病灶血供特點(diǎn)，得出相應(yīng)參數(shù)，進(jìn)行半定量分析。其中達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、灌注率、廓清率及各時(shí)間段組織增強(qiáng)值是常用的半定量參數(shù)。定量參數(shù)：（1）定量滲透參數(shù)：容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）、血管內(nèi)容積分?jǐn)?shù)（capillary plasma volume，Vp）、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（extravascular extracellular space volume per unit volume of tissue，Ve）及速率常數(shù)（rate constant，Kep）；（2）定量灌注參數(shù)：血流速（blood flow，BF）、血容積（blood volume，BV）、對(duì)比劑平均通過(guò)時(shí)間（mean transmit time，MTT）、血漿灌注量（plasma perfusion，F(xiàn)p）及滲透性表面積（permeability-surface area product，PS）等。

Donaldson等［32］采用雙輸入雙室血流動(dòng)力學(xué)（2CXM）模型分析NAC 前后定量參數(shù)Fp、PS、Vp、Ve及半定量參數(shù)的差異，發(fā)現(xiàn)NAC 后殘余腫瘤的PS 和靜脈期80 s 病灶增強(qiáng)值（rSI80s）明顯高于NAC后相關(guān)反應(yīng)性病變的測(cè)量值。Chakiba 等［33］也得到相同結(jié)論，發(fā)現(xiàn)CR 患者NAC 前后病變部位靜脈期rSI80s 有顯著性差異（P=0.004），而非病理完全緩解（non complete response，nCR）患者則無(wú)相應(yīng)表現(xiàn)。將40%定為界值后，其鑒別CR 患者的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度可達(dá)83.3%。以上研究均提示DCE 圖像可有效判斷NAC 療效。Nguyen等［34］在一項(xiàng)前瞻性研究中首次使用聚類k-均值法分析MIBC 患者的Kep及信號(hào)振幅（amplitude of signal enhancement，Amp）發(fā)現(xiàn)NAC 敏感者與非敏感者早期微循環(huán)代謝即可表現(xiàn)較大差異。Ahmed等［35］發(fā)現(xiàn)同時(shí)使用DCE 半定量參數(shù)廓清率及表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）可有效提高CR 患者的診斷效能（AUC=0.971～0.981），且特異度達(dá)97%～97.7%。

盡管DCE 現(xiàn)階段廣泛用于臨床，但仍存在較多不足，如（1）DCE 對(duì)比劑使用濃度、用量及掃描時(shí)間點(diǎn)仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；（2）分析定量參數(shù)模型較多，準(zhǔn)確性各不相同；（3）對(duì)比劑對(duì)于合并急慢性腎功能損傷的患者需謹(jǐn)慎［36］。但隨著高空間分辨率、高信噪比MR 技術(shù)的普及使DCE 在NAC 療效鑒別更有優(yōu)勢(shì)［37,38］。除此之外，超高場(chǎng)強(qiáng)磁共振也逐漸走入研究者的視線，未來(lái)有關(guān)DCE 的研究可集中在：（1）探討制定DCE 評(píng)估NAC 及免疫治療療效的標(biāo)準(zhǔn)方案；（2）整合臨床檢驗(yàn)信息及其他功能MR 圖像等信息的模型構(gòu)建，提高對(duì)NAC 及免疫治療療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性；（3）超高場(chǎng)強(qiáng)MRI在NAC 及免疫治療療效評(píng)估中的應(yīng)用。

磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像

近年來(lái)，DWI 在MIBC 患者術(shù)前分期分級(jí)及術(shù)后監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)中發(fā)揮出重要作用，是膀胱腫瘤的一種重要影像學(xué)生物標(biāo)志物［19,22-24,39-41］。目前多項(xiàng)研究對(duì)于DWI 在NAC 方面的應(yīng)用集中在NAC 后療效評(píng)估及NAC 前療效預(yù)測(cè)兩方面（表2）。

表2 膀胱癌新輔助化療DW-MRI 評(píng)估相關(guān)研究

1.DWI 及ADC 圖在NAC 后療效評(píng)估的應(yīng)用

Yoshida 等［26］在2009 年首次探討了應(yīng)用1.5 T MR 采集DWI 圖像（b=0、500、1000 s/mm2）在NAC療效評(píng)估中發(fā)揮的作用。其通過(guò)對(duì)比20 名術(shù)前進(jìn)行NAC 及外照射治療患者T2WI、DCE及DWI圖像，發(fā)現(xiàn)DWI檢測(cè)殘余癌組織的特異度、準(zhǔn)確度明顯高于T2WI（P=0.02，0.03）及DCE（P均為0.002），證實(shí)DWI 可在NAC 后鑒別患者是否實(shí)現(xiàn)CR，從而為其選擇最佳后續(xù)治療方案。但上述序列檢測(cè)殘余癌組織的敏感性都很低（43%～57%），有待進(jìn)一步改善。Hafeez 等［42］在2017 年報(bào)道，與nCR患者相比，CR 患者NAC 后ADC 值較基線水平明顯升高，反映了ADC 可作為評(píng)估NAC 反應(yīng)的生物標(biāo)志物。隨著免疫治療發(fā)展，其在膀胱癌應(yīng)用已有重大突破。旨在探討帕博利珠（pembrolizumab）在晚期膀胱癌NAC 應(yīng)用的臨床試驗(yàn)PURE-01，Necchi 等［43］基于上述研究分析免疫治療后患者膀胱mpMRI 與病理完全緩解之間的關(guān)系。綜合T2WI、DWI 及DCE 圖像信息，預(yù)測(cè)免疫治療后患者實(shí)現(xiàn)完全緩解率可達(dá)62%（23/37），為后期篩選可施行膀胱保留患者奠定了基礎(chǔ)。

2.DWI 及ADC 圖在NAC 前療效預(yù)測(cè)的應(yīng)用

以往有研究［44］報(bào)道DWI 可在NAC 前預(yù)測(cè)MIBC 患者的臨床敏感性，避免無(wú)應(yīng)答者病情進(jìn)展以及化療不良反應(yīng)等。在該研究中NAC 敏感的MIBC患者腫瘤ADC 值顯著低于耐藥型MIBC 患者（中位數(shù)0.63×10-3mm2/s 比0.84×10-3mm2/s；P=0.001），確定臨界ADC 值后預(yù)測(cè)患者NAC 敏感性的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度可達(dá)92%、90%和91%。這與有關(guān)腦［45］、乳腺癌［46］及直腸腫瘤［47］的報(bào)道一致，并發(fā)現(xiàn)ADC 均值是放化療敏感性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其認(rèn)為可能的因素為腫瘤ADC 值與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子及p53、p21 和Ki-67 等分子增殖標(biāo)記物相關(guān)［44］。同時(shí)，Kobayashi 等［48］進(jìn)一步分析免疫組化結(jié)果與影像學(xué)檢查結(jié)果的相關(guān)性，證實(shí)Ki-67表達(dá)率與ADC 值呈負(fù)相關(guān)，即高表達(dá)Ki-67 的MIBC 患者其ADC 值更低，對(duì)NAC 更為敏感。Nguyen 等［49］首次使用DWI 及ADC 圖像評(píng)估腫瘤異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)化療前腫瘤異質(zhì)性越大，患者對(duì)NAC 的反應(yīng)越差，這與Pokuri 等［50］之前研究結(jié)果一致。

DWI 評(píng)估NAC 療效的優(yōu)勢(shì)在于其敏感度及準(zhǔn)確度高，成像時(shí)間短且無(wú)需對(duì)比劑［35］。但需注意偶有腫瘤壞死出血時(shí)，在DWI 上也表現(xiàn)為高信號(hào)，常被誤診為殘余癌組織［51］，因此需與其他序列結(jié)合評(píng)估［52］。小視野擴(kuò)散加權(quán)成像（reduced fieldof-view DWI，rFOV-DWI）可提高圖像分辨率、減少偽影，Meng 等［53］已成功將其應(yīng)用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）與MIBC 的鑒別，并提示rFOV-DWI 圖像質(zhì)量明顯高于傳統(tǒng)DWI 且診斷準(zhǔn)確性進(jìn)一步提高。新型的擴(kuò)散時(shí)間依賴磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)（diffusiontime-dependent diffusion MRI，td-dMRI）作為一種新的多時(shí)間擴(kuò)散序列技術(shù)，可以定量水分子在不同惡性程度腫瘤環(huán)境中的時(shí)間依賴性擴(kuò)散特征，進(jìn)一步定量細(xì)胞的微觀結(jié)構(gòu)特征［54］。因此未來(lái)可否將rFOV-DWI 以及新型的td-dMRI 應(yīng)用于NAC 療效評(píng)估也值得探討。

酰胺質(zhì)子成像技術(shù)

近年來(lái)新興的酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像技術(shù)（APT）為評(píng)估NAC 及免疫治療療效提供了新思路。APT是化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像（chemical exchange saturation transfer，CEST）的一個(gè)分支，是一種新型功能成像技術(shù)。CEST 成像原理包括兩部分即化學(xué)交換和飽和轉(zhuǎn)移。首先使用特定射頻脈沖選擇性飽和腫瘤組織內(nèi)蛋白質(zhì)及多肽酰胺質(zhì)子并將飽和信號(hào)傳遞給自由水中氫質(zhì)子，自由水中氫質(zhì)子飽和后無(wú)法共振，此時(shí)檢測(cè)水信號(hào)降低程度可間接反映體內(nèi)生物大分子物質(zhì)濃度信息和交換率［55-57］。腫瘤組織無(wú)氧代謝使葡萄糖、乳酸及膽堿等在體內(nèi)堆積［58］，而APT 則主要描繪腫瘤組織內(nèi)蛋白質(zhì)及多肽的酰胺質(zhì)子成像，并對(duì)其變化及腫瘤內(nèi)PH變化敏感。APT 最早被運(yùn)用于鑒別顱內(nèi)病變良惡性，并提示顱內(nèi)惡性腫瘤APT 值高于正常腦組織及良性病變（如腦水腫等）［59,60］；且顱內(nèi)高級(jí)別膠質(zhì)瘤APT 值高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤等［61,62］。近年有關(guān)APT在乳腺［63-66］、前列腺［67,68］、直腸［69］、子宮內(nèi)膜癌［70］及肺部［71］應(yīng)用的報(bào)道逐漸增多。由于NAC后，不同治療響應(yīng)程度的患者其腫瘤代謝水平差距較大，在APT 上表現(xiàn)也不同。因此APT 圖像在NAC 的應(yīng)用成為一研究熱點(diǎn)。Chen 等［72］研究證明直腸癌NAC 敏感者在治療早期即可表現(xiàn)為APT值降低，而無(wú)反應(yīng)者則表現(xiàn)為APT 升高，可能歸因于NAC 后腫瘤組織壞死，細(xì)胞內(nèi)游離蛋白質(zhì)及多肽減少以及細(xì)胞壞死改變組織內(nèi)PH 從而影響酰胺質(zhì)子交換率。Nishie 等［69］發(fā)現(xiàn)在直腸癌患者中NAC 低反應(yīng)者APT 值高于高反應(yīng)者，選擇APT界值后預(yù)測(cè)NAC 低反應(yīng)者準(zhǔn)確性較高，這也有力證明了APT 在預(yù)測(cè)評(píng)估NAC 和/或免疫治療療效的可行性。目前APT 已用于乳腺、直腸及腦膠質(zhì)瘤NAC 療效評(píng)估［65,66,72,73］，但在膀胱癌尚無(wú)應(yīng)用，未來(lái)可對(duì)其進(jìn)一步研究探索。

集成磁共振成像

集成磁共振成像（SyMRI）是一種多動(dòng)態(tài)多回波序列（multidynamic multiecho，MDME）。與常規(guī)MRI 相比，不僅能重組加權(quán)對(duì)比圖像，還可同時(shí)獲得組織的T1、T2及質(zhì)子密度（proton density，PD）等定量值。上述定量參數(shù)與組織內(nèi)微循環(huán)相關(guān)，可反映不同病變病理學(xué)差異，從而輔助診斷疾病［74］。集成磁共振成像可以縮短成像時(shí)間，且在既定場(chǎng)強(qiáng)下不易受掃描設(shè)備及掃描參數(shù)影響，具有較好的重復(fù)性［74，75］。已有研究報(bào)道集成MR應(yīng)用于顱腦［76-78］、乳腺［79-81］、前列腺［75,82］、脊柱［83］、膀胱［84］及膝關(guān)節(jié)［85,86］等相關(guān)疾病的診斷。在膀胱癌方面，Cai等［84］首次將SyMRI用于膀胱癌組織病理學(xué)分級(jí)預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)高低級(jí)別腫瘤間T1、T2及PD 值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其診斷效能整體低于ADC 值，需進(jìn)一步優(yōu)化。盡管目前尚無(wú)研究報(bào)道SyMRI 在診斷預(yù)測(cè)MIBC 患者NAC 及免疫治療療效的應(yīng)用，未來(lái)也值得進(jìn)一步研究。

MRI 檢查正越來(lái)越多應(yīng)用于膀胱癌NAC 及免疫治療療效評(píng)估。近年來(lái)，各種新興的功能成像技術(shù)，如DWI、APT、SyMRI 等，可間接反映腫瘤組織內(nèi)代謝及微環(huán)境改變、基因表型及腫瘤異質(zhì)性等信息，與常規(guī)序列聯(lián)合應(yīng)用，不僅可在治療早期進(jìn)行療效評(píng)估，還可提高評(píng)估的準(zhǔn)確性。此外，隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)以及生物信息學(xué)的進(jìn)步，影像組學(xué)以及機(jī)器學(xué)習(xí)越來(lái)越多被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，通過(guò)從已獲取的多種影像學(xué)圖像中提取高通量特征，可深入挖掘大量肉眼無(wú)法識(shí)別的深層次信息，從而進(jìn)一步提高NAC 及免疫治療療效評(píng)估的準(zhǔn)確性［87］，未來(lái)也有待進(jìn)一步探索。