癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化伴高同型半胱氨酸血癥動(dòng)脈斑塊的HR-MRI 研究

施笑蕊 湯敏 嚴(yán)雪嬌 李玲 馬念俄 張小玲

中國卒中報(bào)告2019［1］顯示，卒中是我國居民致殘、致死的主要原因。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化（intracranial atherosclerosis，ICAS）占缺血性卒中病因 的46.6%［2］。研究表明高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）又是動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1,3］。血漿中同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高可通過多種機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、血管炎癥、血液高凝狀態(tài)、斑塊易損性和血栓形成［4-8］，增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。然而，ICAS 合并HHcy 的血管壁高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）斑塊定性、定量特征及其斑塊特征與卒中的關(guān)系并不清楚，因此探索HHcy 對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性的影響，進(jìn)一步提高ICAS 患者合并HHcy所致缺血性卒中的認(rèn)識，有助于臨床更有針對性管理HHcy 患者，為制定個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。

HR-MRI 是評價(jià)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的最佳無創(chuàng)性手段［9］，因此本研究通過HR-MRI 觀察癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者合并HHcy 動(dòng)脈斑塊的定性和定量特征，探討HHcy 患者顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊特征與缺血性卒中之間的關(guān)系。

資料與方法

1.研究對象

連續(xù)收集我院2017 年11 月～2020 年9 月接受HR-MRI 檢查的癥狀性ICAS 患者［10］，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80 歲；（2）HR-MRI 至少一條顱內(nèi)動(dòng)脈發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；（3）短暫腦缺血發(fā)作或缺血性卒中癥狀出現(xiàn)小于1 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄超過50%；（2）顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞；（3）有心源性卒中的證據(jù)；（4）出血性卒中；（5）腦腫瘤病史；（6）動(dòng)脈夾層；（7）血管壁HRMRI 圖像質(zhì)量差無法評估。依據(jù)有無HHcy（Hcy＞15 μmol/L［11-13］）將研究對象分為兩組，收集患者臨床資料包括：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖化血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、同型半胱氨酸。

2.MR 成像

采用Philips 3.0 T MRI 掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)32 通道頭顱線圈。所有患者取仰臥位，行HR-MRI 掃描，包 括TOF-MRA、T2WI、3D-T1WI-VISTA、增強(qiáng)T1WIVISTA序列。成像參數(shù)：TOF-MRA：TR/TE 20/3.6 ms，翻轉(zhuǎn)角度18°，層厚0.5 mm；T2WI：TR/TE 2500/67 ms，視野80 mm×80 mm，矩陣256×256，層厚2 mm，層間隙0.5 mm；3D-T1WI-VISTA：視野180 mm×180 mm，矩陣256×256，空間分辨率0.5 mm×0.5 mm×0.5 mm；增強(qiáng)掃描：靜脈注射釓布醇（7.5 ml，0.l mmol/kg），5 min 后進(jìn)行增強(qiáng)掃描，獲得增強(qiáng)后T1WI 圖像。

3.MR 圖像分析

兩名血管壁診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的放射學(xué)醫(yī)師在對臨床資料不知情的情況下分析斑塊定性和定量指標(biāo)。圖像分析采用清影華康軟件分析。圖像質(zhì)量采用4 分制評價(jià)（1：差，2：良，3：好，4：優(yōu)），圖像質(zhì)量評分小于2 分被排除在外。如患者顱內(nèi)動(dòng)脈發(fā)現(xiàn)多個(gè)斑塊，選擇病變處最狹窄或管壁增厚最明顯部位測量。人工勾畫血管管腔和管壁邊界，測量每個(gè)軸向位置的管腔面積、管壁面積、總血管面積和管壁厚度。從TOF-MRA 圖像重建最大強(qiáng)度投影圖像，并使用北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）算法測量顱內(nèi)動(dòng)脈管腔狹窄［9,14,15］，狹窄度分級：1 級，輕度狹窄小于50%；2 級，中度狹窄，50%～69%；3 級，重度狹窄，70%～99%；4 級，閉塞。本研究評估的斑塊特征包括：（1）強(qiáng)強(qiáng)化，強(qiáng)化大于或等于垂體柄；（2）斑塊內(nèi)出血：在脂肪抑制的T1無增強(qiáng)圖像上存在T1高信號，信號強(qiáng)度大于鄰近肌肉信號的150%，提示斑塊出血；（3）斑塊負(fù)荷：斑塊面積/最窄層面血管面積；（4）重構(gòu)指數(shù)：最窄血管面積/參考血管面積。如果兩名醫(yī)生判讀結(jié)果存在分歧，則由另外一名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師做出結(jié)論。

4.統(tǒng)計(jì)分析

連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用數(shù)字（百分比）表示。采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)比較HHcy 患者和非HHcy 患者的臨床和斑塊指標(biāo)。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)比較兩位觀察者判讀斑塊定量和定性特征一致性。采用多元線性回歸（連續(xù)變量）和邏輯回歸分析（二元變量）評估HHcy 患者和非HHcy 患者顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊特征的差異。單因素分析時(shí)P＜0.05 的臨床危險(xiǎn)因素均納入多因素模型。在調(diào)整年齡、性別、吸煙史、飲酒史、冠心病史、糖尿病史、高血壓、高脂血癥等臨床因素后，構(gòu)建多因素邏輯回歸模型評估HHcy 與斑塊特征間的關(guān)系。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 25，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié)果

92 例患者完成顱內(nèi)動(dòng)脈HR-MRI 成像。其中23 例因以下原因被排除；（1）臨床數(shù)據(jù)缺乏（7 例）；（2）圖像質(zhì)量差（3 例）；（3）符合其他排除標(biāo)準(zhǔn)（13例）。納入研究的69 例患者中，有34 例（49.3%）患有HHcy。HHcy 與非HHcy 組除血漿Hcy 水平外，余各臨床指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 高同型半胱氨酸血癥組與非高同型半胱氨酸組臨床特征的比較

1.高同型半胱氨酸血癥患者與非高同型半胱氨酸血癥患者癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊特征

HHcy 與非HHcy 患者的顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊特征比較見表2。與非HHcy 相比，HHcy 患者顱內(nèi)動(dòng)脈管腔狹窄率更高（69.12±13.00 比43.74±25.17，P＜0.001），斑塊負(fù)荷更大（35.50±13.25 比22.94±17.70，P=0.001），斑塊強(qiáng)強(qiáng)化比例更高［23（67.6%）比15（42.9%），P=0.038］（圖1、2）。

圖1 男，64 歲，高同型半胱氨酸血癥，基底動(dòng)脈斑塊形成（管腔狹窄率78%，斑塊強(qiáng)強(qiáng)化）。a)MRA 示基底動(dòng)脈管腔局限性狹窄（箭）；b)3D-T1WI-VISTA 圖示相應(yīng)位置的管壁增厚（箭）；c)T1WI VISTA 圖參考層面（箭）；d)增強(qiáng)T1WI VISTA 圖管腔最狹窄層面，人工勾畫血管管腔和管壁邊界（箭）圖2 女，65 歲，無高同型半胱氨酸血癥，基底動(dòng)脈斑塊形成（管腔狹窄率37%，斑塊非強(qiáng)強(qiáng)化）。a)MRA 示基底動(dòng)脈管腔局限性狹窄（箭）；b)3D-T1WI-VISTA 圖示相應(yīng)位置的管壁增厚（箭）；c)增強(qiáng)T1WI VISTA 圖上參考層面（箭）；d)增強(qiáng)T1WI VISTA圖管腔最狹窄層面（箭）

表2 高同型半胱氨酸血癥組與非高同型半胱氨酸血癥組顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊特征的比較

2.顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊特征與高同型半胱氨酸血癥的關(guān)系

多變量回歸分析見表3。高同型半胱氨酸較非高同型半胱氨酸患者顱內(nèi)動(dòng)脈管腔狹窄率更高，在調(diào)整各項(xiàng)臨床危險(xiǎn)因素后，HHcy 患者管腔狹窄率是非HHcy 患者的1.06 倍（P=0.001，OR：1.060，95%CI：1.024～1.098）；余各項(xiàng)斑塊特征與HHcy 無相關(guān)性。

表3 顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊特征與高同型半胱氨酸血癥之間的關(guān)系

討論

ICAS 是我國缺血性卒中的主要病因，已有研究表明，血漿Hcy 水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，Hcy 在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的過程中起到了促進(jìn)作用［16］。本研究結(jié)果顯示，HHcy 患者斑塊負(fù)荷、管腔狹窄率更高，斑塊更易出現(xiàn)強(qiáng)強(qiáng)化，多因素分析顯示，HHcy 與患者顱內(nèi)動(dòng)脈管腔狹窄率獨(dú)立相關(guān)。因此，HHcy 患者斑塊特征更有助于理解Hcy 在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用和與易損斑塊特征之間的關(guān)系。

本研究認(rèn)為較高的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄率是HHcy患者ICAS 的特征，且血漿高Hcy 水平與顱內(nèi)動(dòng)脈管腔狹窄率獨(dú)立相關(guān)。這可能與血漿Hcy 水平的升高加速了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展相關(guān)，高血漿Hcy 水平加速斑塊形成、管壁增厚，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄率增高［17］。Chernyavskiy 等［18］研究認(rèn)為，Hcy在動(dòng)脈粥樣硬化形成的每個(gè)階段（內(nèi)皮損傷、氧化低密度脂蛋白的形成、單核細(xì)胞粘附及趨化進(jìn)入內(nèi)膜、泡沫細(xì)胞形成、斑塊形成）都起到了一定作用，HHcy 加速了這一過程，加快了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；Shenoy等［19］研究認(rèn)為Hcy可觸發(fā)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，而由于血管平滑肌增生的增加，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔變窄。這可以解釋本研究中伴HHcy患者顱內(nèi)動(dòng)脈管腔狹窄率更高的原因，在臨床中，更高的顱內(nèi)動(dòng)脈管腔狹窄率可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的腦血管事件，所以在HHcy 患者的臨床管理中，應(yīng)采取相應(yīng)措施降低血漿中Hcy 的含量。

本研究利用HR-MRI 成像比較了HHcy 和非HHcy 患者的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征。研究結(jié)果顯示，較大的斑塊負(fù)荷和斑塊強(qiáng)強(qiáng)化是HHcy患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的特征［20］。Lu 等［21］的研究顯示，血漿高Hcy 水平與顱內(nèi)斑塊強(qiáng)化之間顯著相關(guān)，聯(lián)合高Hcy 和強(qiáng)強(qiáng)化斑塊兩項(xiàng)指標(biāo)提高了預(yù)測患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。但是，在調(diào)整臨床危險(xiǎn)因素后高斑塊負(fù)荷、強(qiáng)強(qiáng)化與患者是否患有HHcy之間不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示HHcy 可能是影響高斑塊負(fù)荷、斑塊強(qiáng)強(qiáng)化等易損斑塊特征的次要原因。Lin 等［22］的研究顯示，斑塊負(fù)荷是患者是否出現(xiàn)癥狀的一個(gè)重要因素，本研究中發(fā)現(xiàn)HHcy患者的斑塊負(fù)荷高于非HHcy 患者，從側(cè)面證明HHcy 可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。因此，仍然需要臨床積極干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化合并高Hcy，延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和減少易損斑塊特征形成。

一項(xiàng)關(guān)于同型半胱氨酸水平和頸動(dòng)脈斑塊面積的研究認(rèn)為［23］，血漿Hcy 水平增高與斑塊面積增加獨(dú)立相關(guān)，但在本研究中斑塊面積與血漿Hcy 水平間沒有相關(guān)性，可能是因?yàn)轱B內(nèi)動(dòng)脈與頸動(dòng)脈中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展特點(diǎn)不完全一致，也可能由于本研究的樣本包括全部顱內(nèi)動(dòng)脈，顱內(nèi)動(dòng)脈不同等級的分支血管中斑塊面積可能有所差距，導(dǎo)致結(jié)果中血漿Hcy 水平與斑塊面積間的關(guān)系沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在接下來的研究中可以考慮將顱內(nèi)動(dòng)脈不同分支血管內(nèi)斑塊進(jìn)行分開對比。

本研究的局限性：首先，作為一項(xiàng)回顧性研究，其結(jié)果可能存在偏倚，有數(shù)據(jù)表明，在不同種族、民族、地區(qū)的人群中ICAS 的患病率有明顯差異［23,24］，本研究樣本居住范圍相對局限，不能代表所有HHcy 患者；其次，研究樣本數(shù)量較少；最后，本研究中斑塊特征的評估依靠人工識別，雖然在研究的設(shè)計(jì)方面盡可能減少了人工帶來的誤差，但依舊可能造成一定的偏差。

高管腔狹窄率、高斑塊負(fù)荷和強(qiáng)強(qiáng)化是HHcy患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的特征，HHcy 與動(dòng)脈粥樣硬化狹窄率獨(dú)立相關(guān)，這提示血漿高Hcy 水平可能加速動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)展，應(yīng)在臨床管理中加以防范。