動物器官移植，“路障”在哪里

陳忠華

最近，美國連續(xù)報道4 例將豬器官移植給人的異種器官移植病例。這些臨床的最新進展，徹底打破了該領(lǐng)域持續(xù)30 年的沉寂。其中手術(shù)之一，2022 年1 月7 日，一顆經(jīng)過基因工程改造的豬心臟成功移植給一名終末期心臟病患者——57 歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特。術(shù)后，患者心臟功能良好。這引發(fā)了全世界的轟動和關(guān)注。

然而，就在接受豬心心臟移植兩個月后的3 月9 日，大衛(wèi)·貝內(nèi)特因病情惡化，搶救無效死亡。盡管這一異種器官移植手術(shù)再次以失敗告終，但它仍然讓器官移植專家和廣大器官衰竭患者看到了重生的希望，值得我們梳理一下這項技術(shù)的發(fā)展脈絡(luò)。

近30 年來，異種器官移植實驗研究進展較快，但臨床研究一直處于停滯狀態(tài)?；蚬こ虅游锲鞴僖呀?jīng)能在非人類靈長類動物模型中長時間存活。在這些實驗中，預存抗體、補體激活、凝血狀態(tài)等機制參與的超急性排異反應(yīng)，基本上都被有效控制。很多專家認為，異種器官移植離臨床應(yīng)用就差“臨門一腳”。

然而，關(guān)鍵的問題是何時、何地、以何種方式逐步過渡到標準的一期臨床研究。因為存在“跨物種傳染病”的風險，異種器官移植直接在志愿者身上進行一期臨床研究，在很多國家都屬于倫理或法規(guī)的禁區(qū)。但如果缺少這一步，任何新的治療手段都無法證實其安全性和有效性，臨床應(yīng)用也就無從談起。

在器官移植最初，其實前輩們最先想到的就是異種器官移植。17 世紀，西歐就有人嘗試用羊的腎臟來挽救尿毒癥患者。1920 年，以甫洛諾夫為代表的一些醫(yī)生為了給患者注入“活力”，將黑猩猩等動物的睪丸切片植入老齡受試者的陰囊。此后10 年，據(jù)不完全統(tǒng)計，有11000 多名醫(yī)生參與了類似植入手術(shù)。其中，美國堪薩斯州一位名叫克林科里的推崇者，利用自己家的私人電臺招募到16000 多名受試者，最終因為療效不確切而被叫停并受到制裁。

下面簡要梳理一下異種器官移植史上四次破冰之旅。

1923-1960 年， 異種器官移植經(jīng)歷了長達37 年的“第一次冰河時期”。在此期間，人類開始探索同種器官移植的可能性。

1960-1970 年，美國，有人用豬和狒狒的肝臟，離體或在體灌流，治療急性肝功能衰竭。

1963 年，大約有7 名患者接受了狒狒的腎臟移植。

1969-1973 年，美國，有人實施了3 例將黑猩猩肝臟移植給人的肝移植手術(shù)。同一時期，南非，有人實施了2例將靈長類動物心臟移植給人的心臟移植手術(shù)。

以上案例均以失敗告終，并直接導致臨床研究退潮。

1973-1984 年，異種器官移植又經(jīng)歷了長達11 年的“第二次冰河時期”。

在此期間，同種器官移植技術(shù)及器官捐獻都得以快速發(fā)展，但供需缺口仍然很大。異種器官移植研究再次回潮，但由于技術(shù)條件有限，屢屢失敗。

1984 年，美國洛杉磯，一位醫(yī)生給一個早產(chǎn)女嬰做了狒狒心臟移植，女嬰存活1 周后死亡。1992 年6 月，美國匹茲堡，一位醫(yī)生再次嘗試把狒狒肝臟移植給2 名患者。第1 名患者于術(shù)后70 天死于復合性感染，第2 名患者于術(shù)后26 天死于膽道并發(fā)癥、腹膜炎。1992 年10 月，美國，因等不到同種肝，一家醫(yī)院嘗試將豬的肝臟臨時移植給一名暴發(fā)性肝昏迷患者，患者在移植手術(shù)完成后24 小時死亡。

以上4 個失敗案例，引發(fā)了不少爭議，最終直接導致異種器官移植臨床應(yīng)用被禁。這一停就是30 年。

1992-2021 年， 異種器官移植進入長達近30 年的“第三次冰河時期”。

在此期間，雖然同種器官捐獻和移植得到充分發(fā)展，但器官仍然供不應(yīng)求。

基因工程技術(shù)全面突破并得到廣泛應(yīng)用。大量非人類靈長類動物實驗基本上回答了人們最為關(guān)心的兩大問題：如何克服超級性排斥反應(yīng)和跨物種感染。這些成就催生了一系列“異種移植亞臨床研究模型”的問世。

2021 年年底，美國的兩組醫(yī)生先后完成了3 例腦死亡者的經(jīng)基因編輯豬腎臟移植。

臨床前研究、亞臨床研究、0 -期臨床研究，這三個名詞基本上是一個含義。腦死亡者豬腎臟移植模型并非真正意義上的臨床研究，而是一種建立在“腦死亡=死亡”前提下的“ 臨床前研究”。

腦死亡狀態(tài)下的人體研究，既類似于臨床研究，又不完全等同于臨床研究。

這些異種器官移植的亞臨床實驗，為推進異種移植進入真正的人體臨床觀察提供了科學依據(jù)。

2021 年9 月- 2022 年1 月， 異種器官移植進入“快速冰河消融期”。

2022 年1 月7 日，美國馬里蘭大學醫(yī)學中心的巴特利·格里菲斯團隊將一顆經(jīng)基因編輯的豬心臟移植給患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特。貝內(nèi)特因身體虛弱，被判定沒有資格接受捐獻的心臟移植手術(shù)，動物器官移植是唯一的選擇。貝內(nèi)特在術(shù)前表示，“要么死去，要么移植。我想活下去。我知道這次移植就像在黑暗中開槍一樣，但這是我最后的選擇?！毙g(shù)后1 個月，患者心臟功能良好。

然而，在存活了59 天后，貝內(nèi)特還是去世了。目前為止， 馬里蘭大學醫(yī)學中心尚未披露其去世的確切原因?；谀壳八@得的有限信息，貝內(nèi)特的死亡原因可能有：免疫抑制治療過量或不足引起的肝腎毒性或急性排異反應(yīng);預防或治療復合性、耐藥性感染所用的多種抗生素引起肝腎毒性;包括心臟在內(nèi)的多器官功能衰竭等。

美國馬里蘭大學醫(yī)學中心的豬心臟異種移植取得了3 個方面的初步成功：一、成功完成豬心臟移植到人體的手術(shù);二、完全克服了超急性排斥反應(yīng);三、豬心臟的血流量、流速、壓力符合人體血液循環(huán)動力學要求。

為什么選擇豬？第一，因為豬不是保護動物，涉及倫理學的障礙相對較少。第二，豬主要臟器的大小和人類基本接近。第三，豬的繁殖能力強，生長周期短，適合大規(guī)模培育。第四，基因工程豬的制備相對成熟。

為什么首選心臟移植？ 相對而言， 心臟承擔的功能比較單一， 沒有太大的生物適配性問題，只涉及尺寸大小和泵血力度的問題。心臟基本上不承擔人體內(nèi)分泌和新陳代謝功能， 相對容易成功。腎臟既有排泄功能，又有分泌促紅細胞生成素的功能。肝臟則更為復雜， 不僅參與人體各種新陳代謝，還合成各種蛋白質(zhì)和酶。

如何避免跨物種傳染病風險？針對豬可能傳播疾病的潛在風險，美國這4 次移植的器官均來自特殊環(huán)境下培育的醫(yī)用無菌豬（無指定病原體的醫(yī)用供體豬）。作為一個潛在的臨床醫(yī)療資源，醫(yī)用無菌豬在2020年底獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的使用批準。這也說明了無菌豬在生物危險性方面，已經(jīng)達到了高級別的管控標準（包括內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒）。

異種器官移植優(yōu)勢顯著。這樣的器官可以批量生產(chǎn)，供給不受時間的限制。人捐獻的器官肯定是最理想的，但是數(shù)量有限，而且什么時間、什么地點有適合的器官都無法確定。盡管人工機械心臟也有這些優(yōu)勢，但是它卻需要電池和充電。

異種器官移植剛剛到達臨床試用的第一站，未來仍然有四大問題需要解決：免疫排斥、生物安全、跨種適配、倫理和心理。

現(xiàn)在還不清楚，移植手術(shù)后的急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)是否能得到徹底解決。這需要長期的觀察。一般急性排斥反應(yīng)的高發(fā)期是接受手術(shù)后的3 個月內(nèi)。即使3 個月過后，如果沒有控制好，急性排斥反應(yīng)也有可能隨時發(fā)生。

所謂生物安全問題，就是醫(yī)用豬心臟會不會給人類帶來豬的病毒和細菌的危害。

跨種適配問題就是醫(yī)用豬心臟是否能夠與人的機體一直保持尺寸合適。它是會停止生長，還是會繼續(xù)生長？如果繼續(xù)生長，會不會擠壓胸腔，導致血壓過高或過低、血液輸出量過大或過??？這些都還不清楚，有待觀察。

美國的這幾例手術(shù)也給倫理學提出了新的課題。在安全、有效、科學、理性、可控的五大前提下，將醫(yī)用無菌豬器官用于人體，基本上不會有特別大的倫理學障礙。但是從心理學上來說，人們肯定不愿意接受動物器官。盡管如此，總有一天，“量產(chǎn)的醫(yī)用無菌器官”會成為現(xiàn)有資源體系的一種補充性、替代性資源。

1998 年2 月8 日，美國“保守派”提出成立新的異種器官移植立法委員會，以立法的形式暫停和延遲異種移植臨床應(yīng)用。此提案遭到“推進派”的反對?！巴七M派”提出應(yīng)當小心行事，而不是停止或延遲，因為已有很多患者在等待中去世。

因為有生物安全性問題，異種器官移植不能直接應(yīng)用到臨床。非人類靈長類動物如猴、狒狒、猩猩等的實驗結(jié)果再多、再好，也不能完全等同于人類的結(jié)果，哪怕只有1% 的基因差異也不能直接應(yīng)用到臨床。但如果沒有直接在人類中進行的“安全性+ 有效性”研究，如何證明安全有效？這就是異種器官移植的臨床悖論。

歷經(jīng)百年、四個階段的破冰之旅，異種器官移植終于抵達臨床試用的第一站。