真實(shí)世界中帕妥珠單抗用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的療效評(píng)價(jià)

黃樂(lè)珍 毛思穎 張艷芳 郭莉

廣東省中醫(yī)院乳腺科（廣州510000）

帕妥珠單抗（pertuzumab，P）因在西方經(jīng)典臨床研究中證實(shí)了其有效性和安全性，目前已成為人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助治療聯(lián)合用藥的首選推薦［1-3］。在國(guó)內(nèi)于2020年被納入中國(guó)醫(yī)保后開(kāi)始較廣泛使用，由于國(guó)內(nèi)上市較晚，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于真實(shí)世界中在HER-2 陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中應(yīng)用帕妥珠單抗聯(lián)合化療的療效及安全性鮮有報(bào)道。 本研究回顧性分析廣東省中醫(yī)院乳腺科完成含帕妥珠單抗方案的新輔助治療及手術(shù)的HER-2 陽(yáng)性Ⅱ-Ⅲ乳腺癌患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道其療效及不良反應(yīng)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及治療方案 回顧性分析2019年3月1日至2022年1月20日在廣東省中醫(yī)院乳腺科診斷HER-2 陽(yáng)性的Ⅱ-Ⅲ乳腺癌患者的臨床資料，最終共納入60 例女性，平均（48±10）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)活檢確診為HER-2 陽(yáng)性Ⅱ-Ⅲ乳腺癌患者；（2）至少含一個(gè)可測(cè)量靶病灶；（3）完成含帕妥珠單抗的新輔助治療方案及根治性手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床或病理資料不完整；（2）未完成既定周期新輔助治療；（3）疾病進(jìn)展后更換新輔助治療方案的病例。

所有患者靶向治療均為帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗（trastuzumab，H），每21 天給藥，給藥劑量：首次帕妥珠單抗840 mg，維持420 mg；首次曲妥珠單抗8 mg/kg，維持4 mg/kg。新輔助化療方案包括表柔比星（epirubicin，E）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）序貫多西他賽（docetaxel，T）即ECT、T 聯(lián)合卡鉑（carboplatin，Cb）即TCb、單藥T。每21 天給藥。給藥劑量：表柔吡星90 ～95 mg/m2、環(huán)磷酰胺600 mg/m2、多西他賽75 mg/m2、卡鉑血藥濃度—時(shí)間曲線下面積=5 ～6 mg/（mL·min）。每周期治療前排除化療禁忌證及疾病進(jìn)展，酌情化療前后應(yīng)用促粒細(xì)胞集落刺激因子。每3 個(gè)月應(yīng)用心臟彩超評(píng)估左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。每3 ～4 個(gè)周期應(yīng)用乳腺M(fèi)RI 或胸部CT 行臨床療效評(píng)價(jià)，新輔助治療結(jié)束后10 ～14 d 接受根治性手術(shù)。

1.2 指標(biāo)檢測(cè)及療效評(píng)價(jià) 常規(guī)免疫組化檢查結(jié)果包括雌激素（estrogen receptor，ER）、孕激素（progesterone receptor，PR）、HER-2。判讀遵循美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）及美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（College of American Pathologists，CAP）2020 版雌孕激素受體檢測(cè)指南［4］，及2018年HER-2 指南［5-6］。ER 和PR 陰性為腫瘤細(xì)胞核＜1%染色，1%～10%染色為弱陽(yáng)性，≥10%染色為陽(yáng)性。HER-2 免疫組化檢測(cè)判讀標(biāo)準(zhǔn)：3+為陽(yáng)性，即＞10%浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈強(qiáng)、完整、均勻的細(xì)胞膜著色。2+為不確定，即＞10%浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈弱-中等強(qiáng)度的完整細(xì)胞膜染色。0/1+為陰性，即無(wú)染色或腫瘤細(xì)胞呈微弱的、不完整細(xì)胞膜著色。免疫組化不確定時(shí)需進(jìn)一步原位雜交檢測(cè)或更換標(biāo)本檢測(cè)。陽(yáng)性為HER-2 平均拷貝數(shù)≥6.0 個(gè)信號(hào)/細(xì)胞或HER-2 平均拷貝數(shù)≥4.0 個(gè)信號(hào)/細(xì)胞且HER-2/CEP17比值≥2。陰性為HER-2平均拷貝數(shù)/細(xì)胞＜4.0 且HER-2/CEP17 比值＜2.0。其余情況建議重新計(jì)數(shù)，綜合兩次結(jié)果進(jìn)行判讀。

利用乳腺M(fèi)RI 或胸部CT 于開(kāi)始治療前及每3 ～4 個(gè)周期治療后對(duì)靶病灶進(jìn)行檢查，應(yīng)用RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)［7］行臨床療效評(píng)價(jià)。所有靶病灶消失及全部病理性淋巴結(jié)短直徑減少至＜10 mm 評(píng)價(jià)為完全緩解（complete response，CR）。與基線相比，靶病灶總長(zhǎng)徑之和縮小≥30%為部分緩解（partial response，PR）。靶病灶直徑和增加≥20%且直徑和絕對(duì)值增加至少5 mm，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。介于PR與PD之間為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。本研究記錄總體療效評(píng)估。臨床總緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）病例數(shù)/病例總數(shù)×100%。

對(duì)比治療前及手術(shù)后組織病理標(biāo)本，采用Miller-Payne 組織學(xué)分級(jí)系統(tǒng)［8］進(jìn)行病理療效評(píng)價(jià)。G5：原腫瘤瘤床部位已無(wú)浸潤(rùn)性癌細(xì)胞，但可存在導(dǎo)管原位癌。G4：浸潤(rùn)性癌細(xì)胞顯著減少超過(guò)90%，僅殘存散在小簇狀癌細(xì)胞或單個(gè)癌細(xì)胞。G3 為浸潤(rùn)性癌細(xì)胞減少介于30% ～90%。G2：浸潤(rùn)性癌細(xì)胞減少總數(shù)不超過(guò)30%。G1：浸潤(rùn)性癌細(xì)胞無(wú)改變或僅個(gè)別癌細(xì)胞發(fā)生改變。本研究病理完全緩解（pathological complete response，pCR）為乳房原發(fā)灶無(wú)浸潤(rùn)性癌，即breast pCR（bpCR）。病理評(píng)價(jià)有效為G3+G4+G5。

安全性評(píng)價(jià)：由專(zhuān)職乳腺癌個(gè)案管理師記錄每周期患者的不良反應(yīng)及血液、心臟毒性，采用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版進(jìn)行不良事件評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用（）表示。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入的60 例患者中，術(shù)前新輔助治療完 成TCbHP 方案25 例，EC-THP 方 案32 例，THP方案3例，全部完成根治性手術(shù)治療。見(jiàn)表1。

表1 一般資料及臨床病理特征Tab.1 Patients′general information and clinicopathological features 例（%）

2.2 療效評(píng)價(jià) 臨床療效評(píng)價(jià)：60 例患者中，7 例評(píng)價(jià)為CR（12%），42 例為PR（70%），11 例為SD（18%），無(wú)PD 病例。臨床總緩解率（ORR）為82%。EC-THP、TCbHP、THP 組間ORR 分別為88%、80%、33%。病理療效評(píng)價(jià)：G1 為0 例、G2 為6 例、G3 為10 例、G4 為12 例、G5（pCR）為32 例。pCR 率為53%。新輔助治療病理有效率（G3+G4＋G5）為90%。EC-THP、TCbHP、THP組間pCR分別為56%、48%、33%。

2.3 安全性評(píng)價(jià) 全部患者依從性良好，均未出現(xiàn)LVEF 下降＞10%的情況，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。腹瀉（53%）及骨髓抑制（50%）發(fā)生率較高，骨髓抑制情況發(fā)生后，經(jīng)促粒細(xì)胞集落刺激因子治療均可改善，未出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱發(fā)生。腹瀉均為1-2 度，經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解，未發(fā)生3 度以上腹瀉發(fā)生。見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)事件統(tǒng)計(jì)表Tab.2 Adverse events statistics 例（%）

3 討論

2020年全球乳腺癌的發(fā)病率位居第一，并仍處于快速上升期。乳腺癌患者中HER-2 陽(yáng)性者約15% ～20%［9-11］，是最具侵襲性的亞型之一。隨著抗HER-2 靶向藥物的出現(xiàn)，乳腺癌的綜合治療方式不斷被更新［12］。歐美經(jīng)典的NeoSphere 研究結(jié)果顯示［13］，聯(lián)合帕妥珠單抗治療后pCR 率提高了16.8%（P=0.014 1），開(kāi)啟了HP 曲帕聯(lián)合新輔助雙靶治療。隨后的TRYPHAENA 研究結(jié)果顯示［14］，無(wú)論HP 雙靶聯(lián)合哪種化療方案，均可取得較高pCR 率。薈萃分析［15-16］也為應(yīng)用曲帕雙靶治療顯著提高pCR 率提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。多項(xiàng)研究也已證實(shí)，HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助治療獲得的pCR 對(duì)遠(yuǎn)期生存具有獲益［17-18］。目前以HP 曲帕雙靶為基礎(chǔ)作為HER-2 陽(yáng)性患者新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案在國(guó)內(nèi)外均已成為共識(shí)，EC-THP、TCbHP方案均推薦為首選治療方案。由于國(guó)內(nèi)上市較晚，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于真實(shí)世界中在HER-2 陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中應(yīng)用HP 聯(lián)合化療的療效及安全性的文章鮮有報(bào)道。

針對(duì)西方人群的NeoSphere 研究中，多西他賽聯(lián)合曲帕雙靶組的pCR 率為45.8%。采用聯(lián)合化療的TRYPHAENA 研究中，紫衫聯(lián)合鉑類(lèi)化療組較蒽環(huán)序貫紫杉化療組有更高的pCR 率（66.2%vs.57.3%）。Train-2 研究中也顯示，去蒽環(huán)化療組與非去蒽環(huán)化療組，pCR 率相當(dāng)（68%vs.67%），且去蒽環(huán)類(lèi)化療組心臟毒副作用更少［19］。在聯(lián)合化療的治療方案中，去蒽環(huán)類(lèi)化療似乎逐漸顯示出優(yōu)勢(shì)。而本研究中，三種化療方案均有使用，入組87%（52 例）為淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，65%（39 例）為雌激素受體＜10%患者，總體pCR 率53%。EC-THP、TCbHP、THP 各組pCR 率分別為56%、48%、33%。結(jié)果顯示含蒽環(huán)類(lèi)化療方案具有更高的pCR 率。在實(shí)際臨床實(shí)踐中，淋巴結(jié)陽(yáng)性患者更易接受新輔助治療方案。本研究提示，對(duì)于該類(lèi)患者在含帕托珠單抗治療基礎(chǔ)上，含蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合化療方案有更好獲益可能。

針對(duì)亞洲人群的PEONY 研究中，使用單藥多西他賽化療聯(lián)合HP 曲帕雙靶新輔助治療組pCR率為39.3%［20］。國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道真實(shí)世界數(shù)據(jù)。程元甲等［21］報(bào)道10 例使用TCbHP 新輔助治療患者pCR 率高達(dá)80.0%；黃世芬等［22］報(bào)道49 例HP 曲帕雙靶治療組總體pCR 率為55.1%，EC-THP 組與TCbHP 組pCR 率分別為76.9%、47.2%。由于國(guó)內(nèi)藥物使用時(shí)間較短，新輔助治療時(shí)間周期較長(zhǎng)，更多數(shù)據(jù)的報(bào)道需更長(zhǎng)時(shí)間累積結(jié)果。本研究入組60 例患者，其結(jié)果對(duì)臨床使用具有指導(dǎo)價(jià)值。

在副反應(yīng)方面，本研究中全部患者未因不良反應(yīng)事件導(dǎo)致化療周期延遲。腹瀉（53%）、骨髓抑制（50%）為常見(jiàn)主要不良反應(yīng)。所有骨髓抑制情況發(fā)生后，經(jīng)促粒細(xì)胞集落刺激因子治療后均可改善，未出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱發(fā)生。腹瀉程度均較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解。本研究證明無(wú)論聯(lián)合哪種化療方案，含帕妥珠單抗新輔助治療方案的不良反應(yīng)可控。

本研究證實(shí)了含帕妥珠單抗新輔助治療方案在真實(shí)世界中的有效性及安全性。但由于單中心入組例數(shù)較少，樣本量不足，結(jié)論具有局限性，無(wú)法對(duì)不同類(lèi)型患者使用具體不同方案治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，國(guó)內(nèi)帕妥珠單抗使用時(shí)間較短，未能對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤隨訪，尚未能驗(yàn)證其遠(yuǎn)期療效。期待未來(lái)聯(lián)合多中心入組更多患者使用及長(zhǎng)期隨訪后，得出更多更細(xì)致的數(shù)據(jù)分析，為臨床使用做出鑒別及推薦，為乳腺癌患者帶來(lái)更大福音。