基于定量CT構(gòu)建的諾模圖對(duì)重癥新型冠狀病毒肺炎的診斷價(jià)值

黃曉旗 陰瑋靈 王莉 史柯 周婕 梁玉棟 劉亞良 張靜平 金晨望 郭佑民

1延安大學(xué)附屬醫(yī)院影像科（陜西延安716000）；2延安大學(xué)（陜西延安716000）；3安康市人民醫(yī)院放射科（陜西安康725000）；4西安市胸科醫(yī)院放射科（西安710061）；5渭南市中心醫(yī)院CT/MR影像診斷科（陜西渭南714000）；6漢中市中心醫(yī)院放射科（陜西漢中723000）；7西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科（西安710061）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）致病率高，傳播范圍廣，如今已引起全球大流行，而其輕癥患者大多預(yù)后較好，重癥和危重癥患者則有著較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)［1-4］。因此，早期識(shí)別轉(zhuǎn)向重癥風(fēng)險(xiǎn)較高的COVID-19 患者并積極干預(yù)，是降低疾病危害、減輕公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。但目前國內(nèi)關(guān)于重癥COVID-19 基于影像學(xué)的臨床預(yù)測模型研究，多以視覺評(píng)估為主，仍缺乏對(duì)客觀定量指標(biāo)的納入，而人工智能定量CT 在COVID-19 的研究與應(yīng)用中已經(jīng)顯示出一定的新穎性與可靠性［5］。本研究基于人工智能定量CT，聯(lián)合COVID-19患者入院后首診的臨床指標(biāo)與定量CT 指標(biāo)，繪制諾模圖，以探討定量CT 對(duì)COVID-19嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2020年1月至5月間在陜西省多家醫(yī)療中心確診為COVID-19 患者的首診臨床指標(biāo)和初次胸部CT 影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）新型冠狀病毒核酸檢測陽性；（2）入院后完成首次實(shí)驗(yàn)室檢查和胸部CT 檢查的首診患者；（3）無其他病毒感染；（4）未患其他影響定量CT 分析的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）COVID-19 復(fù)查患者；（2）患者配合差或胸部CT 圖像質(zhì)量不佳者；（3）定量CT 顯示病變分割失敗，無法進(jìn)行圖像分析者。本研究共納入117 例COVID-19 患者，男52 例，女65 例，年齡9 ～89 歲。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》［1］，將出院診斷分型為普通型的患者納入輕癥組，共82 例，重型和危重型的患者納入重癥組，共35 例。所有患者均記錄年齡、性別等資料，并行外周血血常規(guī)檢查。

1.2 CT 檢查方法 掃描設(shè)備為16 排-128 排螺旋CT（Optima CT680 Series，GE Medical Systems，USA；MX 16，Phillips，Cleveland，Netherlands；SOMATOM Perspective，Siemens，Erlangen，Germany；uCT 760，United Imaging，Shanghai，China）?；颊邟呙枨敖邮芷翚庥?xùn)練，掃描體位保持仰臥并雙臂上舉。CT參數(shù)：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流，均采用標(biāo)準(zhǔn)算法重建，重建層厚1～5 mm。

1.3 CT圖像分析 將CT掃描原始數(shù)據(jù)以“Dicom”格式導(dǎo)入人工智能肺部感染定量CT 分析軟件“數(shù)字肺”進(jìn)行分割處理（圖1）。該軟件自動(dòng)將全肺劃分肺葉，識(shí)別出全肺病變區(qū)域。經(jīng)分析得到全肺病變體積（lesion Volume，LeV）、病變占全肺容積的百分比（percentage of lesion，LeV%）、平均密度（mean lesion density，MLeD）、非實(shí)性比例（groundglass opacity，GGO%）、病變質(zhì)量（lesion quality，LQ）及病變異質(zhì)性。非實(shí)性比例為病變中密度為-700 HU ～-400 HU 的區(qū)域所占病變?nèi)莘e的百分比。為了便于理解，將病變的密度全部加1 000后轉(zhuǎn)為正值，乘以病變體積，得到病變質(zhì)量（LQ），計(jì)算公式為：LQ=LeV×（LeV%+1 000）/1 000。

圖1 基于定量CT 對(duì)病變的輔助分割示意圖Fig.1 Schematic diagram of auxiliary segmentation of lesions based on quantitative CT

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 26.0 和R 軟件（版本4.1.2，http：//www.rproject.org）進(jìn)行分析。輕癥組和重癥組COVID-19 中符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，并使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，并使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。而計(jì)數(shù)資料則采用例數(shù)（百分比）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic 回歸分析，確定重癥COVID-19 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在R 軟件中應(yīng)用rms 程序包構(gòu)建預(yù)測重癥COVID-19 的諾模圖，采用ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC），Bootstrap 重復(fù)抽樣1 000 次繪制校準(zhǔn)曲線，以及Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)等方法以評(píng)估諾模圖的效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕癥組和重癥組COVID-19 患者首診的臨床指標(biāo) 輕癥組的年齡、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著小于重癥組，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與白細(xì)胞計(jì)數(shù)比值、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比值則均顯著大于重癥組（P＜0.05），兩組患者的性別與白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 輕癥組和重癥組COVID-19 患者臨床指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical indicators of patients with COVID-19 in mild and severe groups ±s

表1 輕癥組和重癥組COVID-19 患者臨床指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical indicators of patients with COVID-19 in mild and severe groups ±s

臨床指標(biāo)性別［例（%）］男 女年齡（歲）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)［M（P25，P75），×109/L］淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）白細(xì)胞計(jì)數(shù)［M（P25，P75），×109/L］淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與白細(xì)胞計(jì)數(shù)比值淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比值［M（P25，P75）］輕癥組（n=82）40（48.8）42（51.2）43.73±12.53 2.68（2.21，4.19）1.25±0.48 4.50（3.64，5.83）0.27±0.08 0.43（0.27，0.60）重癥組（n=35）12（34.3）23（65.7）62.03±11.67 4.28（2.90，6.02）0.80±0.25 6.17（3.89，7.22）0.16±0.05 0.19（0.13，0.35）t/Z/χ2值0.051-7.380-3.146 6.211-1.880 8.464-4.455 P 值0.821＜0.001 0.002＜0.001 0.060＜0.001＜0.001

2.2 輕癥組和重癥組COVID-19 患者入院后初次定量CT 指標(biāo) 輕癥組的LeV、LeV%、MLeD、LQ 均低于重癥組，而GGO%則高于重癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者的病變異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 輕癥組和重癥組COVID-19 患者定量CT 指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of quantitative CT indicators with COVID-19 patients in mild and severe groups M（P25，P75）

2.3 重癥COVID-19 的諾模圖模型的構(gòu)建與驗(yàn)證 將兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示年齡、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與白細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（LC/WBC）、LeV%、MLeD為重癥組COVID-19 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3），然后利用上述四項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建諾模圖（圖2）。該諾模圖經(jīng)ROC 曲線分析顯示AUC值為0.969（95%CI：0.940 ～0.999），其靈敏度和特異度分別為91.4%和95.1%，優(yōu)于各獨(dú)立危險(xiǎn)因素（圖3），經(jīng)校準(zhǔn)曲線表明其預(yù)測發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致性較高（圖4），并且Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)提示該諾模圖與理想模型的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.352，P=0.824）。

圖2 重癥COVID-19 的諾模圖Fig.2 A nomogram in predicting severe COVID-19

圖3 諾模圖及各獨(dú)立危險(xiǎn)因素診斷重癥COVID-19 的ROC 曲線Fig.3 ROC curves of nomogram and independent risk factors in predicting severe COVID-19

圖4 診斷重癥COVID-19 諾模圖的校準(zhǔn)曲線Fig.4 Calibration curve of nomogram in predicting severe COVID-19

表3 重癥COVID-19 的多因素logistic 回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis in predicting severe COVID-19

3 討論

目前重癥COVID-19 多以呼吸困難、呼吸衰竭等臨床癥狀和血氧情況作為主要評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［1］。早期評(píng)估COVID-19 嚴(yán)重程度，及早評(píng)估患者病情并采取有效臨床干預(yù)措施，有利于延緩疾病的不良進(jìn)展及社會(huì)危害。而人工智能肺部感染輔助診斷系統(tǒng)為代表的定量CT 技術(shù)，在COVID-19 的臨床研究與實(shí)際應(yīng)用中已經(jīng)顯現(xiàn)出了客觀可靠的效能［5］?；诖耍狙芯客ㄟ^分析COVID-19 患者首診時(shí)的臨床指標(biāo)和定量CT 指標(biāo)，構(gòu)建了重癥COVID-19 的臨床診斷模型，結(jié)果表明其具有良好的診斷效能。

本研究在COVID-19 患者臨床指標(biāo)的分析中發(fā)現(xiàn)，重癥組患者的年齡明顯偏大，這可能是因?yàn)楦啐g患者免疫力較低，而且同時(shí)患有更多的基礎(chǔ)疾病，病毒更容易侵襲人體，且所導(dǎo)致的肺泡損傷和炎性滲出更嚴(yán)重，使得疾病進(jìn)展更快［6］。另外，相較輕癥患者，重癥患者首診時(shí)的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更低，同時(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與白細(xì)胞計(jì)數(shù)比值、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比值也更低，呈現(xiàn)出更為明顯的病毒感染的血象特征［6-9］。新型冠狀病毒會(huì)過度活化中性粒細(xì)胞，而T 淋巴細(xì)胞則有所受損，從而導(dǎo)致更加嚴(yán)重的組織結(jié)構(gòu)損傷和炎癥反應(yīng)。

在定量CT 方面，本研究發(fā)現(xiàn)，輕癥患者全肺病變的體積、占全肺容積的百分比、質(zhì)量均低于重癥組。且全肺病變的平均密度更高，磨玻璃部分比例更低，這與COVID-19 肺炎肺部病理機(jī)制相符合［10］，COVID-19 患者隨著疾病加重，肺泡腔及間隔內(nèi)細(xì)胞纖維黏液樣滲出物、炎癥細(xì)胞、出血等增加，從而使得定量CT 分析中實(shí)性成分比例增加，磨玻璃成分比例減少，病變平均密度也隨之升高。這些結(jié)果也與既往國內(nèi)外相關(guān)研究一致，提示全肺病變實(shí)性比例與平均密度在評(píng)價(jià)COVID-19 患者病情嚴(yán)重程度有其重要價(jià)值［10-16］。

在既往研究中，基于臨床或影像學(xué)變量的COVID-19 早期診斷及預(yù)后預(yù)測模型已經(jīng)體現(xiàn)出廣闊前景與應(yīng)用價(jià)值［5，17］，郁義星等［18］也已經(jīng)基于COVID-19 患者入院后首診的臨床特征和CT 特征建立了早期識(shí)別重癥COVID-19 諾模圖，且具有較好的準(zhǔn)確度。本研究發(fā)現(xiàn)年齡、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/白細(xì)胞計(jì)數(shù)、全肺病變百分比、全肺病變平均密度是重癥COVID-19 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并利用以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建了諾模圖。該模型AUC、靈敏度與特異度均較高，校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致性良好，體現(xiàn)了該模型較高的診斷效能。

本研究尚存在一定局限性。首先，本研究人群特征及其分布地域有所局限，有待更大范圍人群研究結(jié)果的證實(shí)。其次，國內(nèi)外新型冠狀病毒肺炎疫情仍然復(fù)雜多變，本研究作為回顧性研究，所建立的臨床模型仍然有待于建立驗(yàn)證隊(duì)列集進(jìn)行外部驗(yàn)證，以提高模型的可靠程度與效能。最后，COVID-19 患者胸部定量CT 指標(biāo)同病理機(jī)制的關(guān)系亦缺乏病理學(xué)研究的證實(shí)。

綜上所述，基于定量CT 構(gòu)建的諾模圖對(duì)于診斷重癥COVID-19 具有較高的效能，能夠?yàn)榕R床評(píng)估COVID-19 患者病情進(jìn)展，及早有效干預(yù)提供一定幫助。