ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸改善輕度認(rèn)知障礙機(jī)制的研究進(jìn)展

劉佳欣，付朝旭，許妍姬

(延邊大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133002)

輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment, MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，患者對此種狀況會有所察覺，但尚不足以影響日常生活，通過臨床檢查可以查出[1]，其結(jié)局的轉(zhuǎn)歸具有可逆性，且不同的轉(zhuǎn)歸結(jié)局對于老年人的生活質(zhì)量及社會的發(fā)展具有重要的影響。

由于多不飽和脂肪酸(PUFAs)具有重要的營養(yǎng)作用和生理功能，對MCI患者的轉(zhuǎn)歸具有顯著價值，近年來被學(xué)者們廣泛研究[2-4]。Francesca等[5]指出，在臨床人群實驗中有關(guān)ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 PUFAs)對阿爾茨海默病影響的證據(jù)很少，但ω-3 PUFAs會影響MCI的轉(zhuǎn)歸，通過飲食干預(yù)可以使MCI患者轉(zhuǎn)歸為正常。社區(qū)居民患者的meta分析支持通過增加富含DHA的魚油攝入來增強(qiáng)認(rèn)知功能這一觀點[6]。對阿爾茨海默病患者的報告分析表明，血清中ω-3 PUFAs的增加與認(rèn)知能力改善之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系[7]。目前對PUFAs中ω-3 PUFAs和ω-6 PUFAs研究較多：ω-3 PUFAs具有抗炎癥和抗氧化的作用，并與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育相關(guān)[8-9],通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和炎癥因子通路的活化、增強(qiáng)神經(jīng)元和突觸可塑性來改善神經(jīng)行為[10]。ω-6 PUFAs的代謝產(chǎn)物和衍生物既有促炎作用，又有抗炎特性,其對大腦神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜并且尚不清晰,目前存在爭議性。攝入量與吸收量對機(jī)體的影響與物質(zhì)的作用機(jī)制密不可分，作用機(jī)制與吸收量共同決定物質(zhì)的表達(dá)特征。ω-3 PUFAs與ω-6 PUFAs在大腦中的含量及比例與認(rèn)知功能障礙具有潛在性聯(lián)系，因此關(guān)于機(jī)體攝入量的研究至關(guān)重要[11]。了解PUFAs含量與MCI的關(guān)系及機(jī)制有利于未來通過膳食對MCI進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)和預(yù)防保健。

1 PUFAs的分類、來源及組成

1.1 PUFAs的分類

PUFAs是碳原子數(shù)在18～22，含有兩個或兩個以上雙鍵的直鏈脂肪酸。根據(jù)不飽和雙鍵位置不同，可以分為ω-3、ω-6、ω-7和ω-9系列，其中ω-3 PUFAs、ω-6 PUFAs與學(xué)習(xí)記憶功能和MCI有密切關(guān)系。二十二碳六烯酸(DHA)、α-亞麻酸和二十碳五烯酸(EPA)屬于ω-3 PUFAs，其中α-亞麻酸是必需脂肪酸。亞油酸、γ-亞麻酸和花生四烯酸(ARA)屬于ω-6 PUFAs，亞油酸是γ-亞麻酸和花生四烯酸的前體，是必需脂肪酸。

1.2 PUFAs的來源

PUFAs主要來源于油脂、植物、各類谷物、水果、部分堅果、蛋類、魚類、禽肉類等。在目前常用的幾類食用油中，大豆油中ω-6 PUFAs含量高，為50%～60%，玉米胚芽油和葵花籽油中ω-6 PUFAs含量較多，亞麻籽油中ω-3 PUFAs含量較多，由于飲食方式、含量及轉(zhuǎn)化率等原因?qū)е挛覈用衿毡棣?3 PUFAs攝入不足[12]。深海魚的魚油、內(nèi)臟以及藻類富含油脂，PUFAs含量較多，有些魚油及藻類提取物可直接作為營養(yǎng)保健藥品的原料[13]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人類對健康保健意識的增強(qiáng)，人工合成PUFAs成為一個主要來源。

有科學(xué)家指出，ω-3系列的磷脂型PUFAs具有磷脂以及PUFAs共同的生理功能。因此，開發(fā)制備天然的磷脂型DHA產(chǎn)品具有非常廣泛的應(yīng)用前景[14]。目前，可以通過?；鎿Q法、酰基結(jié)合法以及?；ㄖ苽淞字虴PA及磷脂型DHA(EPA/DHA-PL)，其優(yōu)點表現(xiàn)為生物利用率高，氧化穩(wěn)定性強(qiáng)[15-16]，近年來其在食品營養(yǎng)領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注。王丹等[17]研究表明，磷脂型DHA能通過JNK和p38MAPK通路改善1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的腦內(nèi)氧化應(yīng)激損傷。

1.3 PUFAs在腦組織的構(gòu)成

ω-3 PUFAs和ω-6 PUFAs是大腦組織的重要組成成分，占腦組織脂肪酸含量的30%～35%，其中DHA占大腦灰質(zhì)中脂肪酸含量的12%～16%[18]。腦組織中PUFAs呈不對稱分布，此種分布的生理意義還在進(jìn)一步研究中，未來將會為PUFAs對大腦的營養(yǎng)作用提供新觀點。PUFAs構(gòu)成的磷脂在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中也呈現(xiàn)不對稱分布[18]，這可能與細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及特點有關(guān)，即流動性和可塑性。PUFAs作用的載體是磷脂，腦組織中ω-3 PUFAs、ω-6 PUFAs的存在對認(rèn)知功能具有影響，二者的含量及比例也起到了關(guān)鍵的作用，失衡會對大腦功能有潛在的危害。

2 MCI概述

MCI是阿爾茨海默病的早期癥狀，主要表現(xiàn)為功能進(jìn)行性減退，但具有日常功能，屬于一種早期不太嚴(yán)重的病理變化，尚不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為記憶障礙超出了本身年齡階段所允許的范圍[19-20]。MCI目前沒有獲得批準(zhǔn)的藥物治療方法，因此飲食干預(yù)和生活方式的改變是其重要的預(yù)防和治療措施。根據(jù)認(rèn)知領(lǐng)域損害的類型以及數(shù)量，將MCI分為 4 種亞型[21-22]：①遺忘型記憶障礙；②伴有記憶障礙的多種領(lǐng)域型；③無記憶障礙的單一領(lǐng)域型；④無記憶障礙的多種領(lǐng)域型。本文對于MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)使用Petersen (2004) 版[23]：由患者證實的主觀認(rèn)知上的癥狀(主訴)，神經(jīng)心理學(xué)測試顯示(存在)年齡認(rèn)知障礙，尚保留一般認(rèn)知功能，具有完整的日常生活活動，并未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 ω-3 PUFAs對MCI的作用機(jī)制

Kunkle等[24]發(fā)現(xiàn)富含EPA和DHA的魚油可以降低β-、γ-分泌酶的活性、減少Aβ1-42的含量，從而緩解APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠的認(rèn)知障礙；付朝旭等[25]使用D-半乳糖構(gòu)建衰老小鼠模型，通過體內(nèi)、體外實驗發(fā)現(xiàn)魚油成分及微量元素鋅、硒通過抑制β-、γ-分泌酶的活性，減少了Aβ1-40生成的途徑，從而可以緩解衰老模型小鼠認(rèn)知功能障礙。魚油中的重要成分EPA、DHA對認(rèn)知功能障礙的緩解干預(yù)具有積極意義。ω-3 PUFAs對MCI的干預(yù)作用主要表現(xiàn)在對神經(jīng)元和突觸的作用、抗炎作用、對膽堿能神經(jīng)元的影響等方面。神經(jīng)炎癥的累積加劇會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和腦細(xì)胞的凋亡，使MCI轉(zhuǎn)歸為較為嚴(yán)重的癡呆癥。ω-3 PUFAs能夠減輕炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)腦組織抗氧化能力、增強(qiáng)神經(jīng)元的突觸活性，從而提高M(jìn)CI患者的學(xué)習(xí)記憶能力[26]。而炎癥反應(yīng)會干擾神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)與突觸信息的傳遞，ω-3 PUFAs在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶能力機(jī)制上呈現(xiàn)增強(qiáng)作用。

3.1 ω-3 PUFAs對大腦興奮性神經(jīng)元的作用

記憶的形成過程與神經(jīng)元和突觸有不可分割的聯(lián)系，突觸是神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞的樞紐，與突觸可塑性的敏感度息息相關(guān)，突觸可塑性直接參與神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)損傷與生長發(fā)育[27]。ω-3 PUFAs中的DHA廣泛分布在神經(jīng)組織中，是神經(jīng)突觸最重要的組成部分。ω-3 PUFAs主要通過作用于突觸后谷氨酸促離子受體——NMDA受體來易化NMDA所產(chǎn)生的突觸后電位，有益于形成海馬結(jié)構(gòu)的長時程增強(qiáng)(LTP),并且能夠增加突觸后樹突棘密度和突觸蛋白的含量[28]，從而對大腦學(xué)習(xí)記憶障礙的緩解產(chǎn)生積極作用。研究表明，添加DHA后，小鼠的突觸后樹突棘密度和突觸蛋白含量明顯增加[29]。除此之外，由于ω-3 PUFAs是膜的重要成分之一，具有保護(hù)流動性等特征，可通過影響大腦質(zhì)膜的特性，或作為游離脂肪酸對遞質(zhì)釋放進(jìn)行干預(yù)來增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和加快傳遞效率[28]。此外，能夠產(chǎn)生和分泌某些神經(jīng)遞質(zhì)的星形膠質(zhì)細(xì)胞作為ω-3 PUFAs重要的靶細(xì)胞，具有支持和分割神經(jīng)細(xì)胞的作用，有利于突觸小體的形成，緩解輕度認(rèn)知功能障礙。

3.2 ω-3 PUFAs對大腦抑制性神經(jīng)元的作用

谷氨酸是腦內(nèi)主要興奮性神經(jīng)元的一種，大腦中主要的抑制性神經(jīng)元是γ-氨基丁酸(GABA)[29]，其受體廣泛參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動，GABA能神經(jīng)系統(tǒng)參與ω-3 PUFAs對大腦學(xué)習(xí)記憶功能的增強(qiáng)效果近年來受到關(guān)注。ω-3 PUFAs中的DHA可以減少小鼠海馬區(qū)CA3回路興奮性，能夠提高學(xué)習(xí)記憶能力，這與GABA能神經(jīng)系統(tǒng)對海馬神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)有關(guān)[30]。

3.3 ω-3 PUFAs的抗炎作用

飲食中ω-3 PUFAs的攝入能夠影響大腦內(nèi)的炎癥水平，是抗炎因素的一種。ω-3 PUFAs的抗炎作用對于改善MCI主要體現(xiàn)在兩個方面：一方面能抑制炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生以及刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性物質(zhì)[10]。ω-3 PUFAs富集于細(xì)胞膜，細(xì)胞膜EPA和DHA比例的提高會影響胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，抑制炎癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性和途徑，從而減少促炎性細(xì)胞因子 TNF-α、IL-6 和 IL-8 等的表達(dá)[31-33]。劉志國等[34]分析發(fā)現(xiàn)，ω-3 PUFAs通過有效降低CRP、IL-6和TNF-α水平, 從而減輕患者的炎癥反應(yīng)，表明其對MCI具有積極意義。另一方面與ω-3 PUFAs參與花生四烯酸的競爭代謝和改變脂筏途徑有關(guān)[18]。ω-3 PUFAs可以抑制花生四烯酸類產(chǎn)生促炎癥調(diào)節(jié)作用的前列腺素(PGE2)和白三烯 B4等,代謝生成具有消炎、止痛等生理活性的衍生物，如消退素(resolvins)和保護(hù)素(protectins)等，通過減輕炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)大腦內(nèi)炎癥水平來改善MCI[35]。申文雯等[35]研究表明，給予記憶缺陷多動障礙(ADHD)小鼠灌胃ω-3 PUFAs，可以明顯降低小鼠腦組織IL-1β及 TNF-α 的炎性因子表達(dá)，Al Omairi等[36]證實了這一機(jī)理的可靠性。由于腦組織中各種物質(zhì)的分布具有特異性，從分子水平檢驗ω-3 PUFAs在大腦中的具體分布及結(jié)構(gòu)是具有必要意義的。

3.4 ω-3 PUFAs對膽堿能神經(jīng)元的影響

記憶功能障礙發(fā)生的重要因素之一是中樞膽堿能神經(jīng)元的變化與損傷，這與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病密切相關(guān)。膽堿能損傷學(xué)說被認(rèn)為是關(guān)于記憶功能障礙最主要的學(xué)說，這一學(xué)說表明膽堿能神經(jīng)傳遞的減少是記憶功能障礙缺陷的關(guān)鍵組成部分[34]。皮層膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)紊亂是由于海馬和新皮層膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)及乙酰膽堿(Ach)的顯著減少[36]，而ChAT的減少與神經(jīng)纖維纏結(jié)數(shù)量增多有密切關(guān)系，膽堿能通路受損通過膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)紊亂從而影響學(xué)習(xí)記憶功能。飲食中的ω-3 PUFAs及其在大腦中的含量水平，能夠影響膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)的釋放并對受體的功能進(jìn)行干預(yù)。在ω-3 PUFAs攝入充足、吸收正常的情況下，會增加Ach的基礎(chǔ)釋放量和氯化鉀誘導(dǎo)的Ach釋放，保證神經(jīng)元遞質(zhì)釋放量的正常與穩(wěn)定，提高學(xué)習(xí)記憶能力。

4 ω-6 PUFAs與MCI的關(guān)系

ω-6 PUFAs存在于大腦突觸中的磷脂里，包括亞油酸、γ-亞麻酸和花生四烯酸及其衍生的脂質(zhì)介質(zhì)，ω-6 PUFAs對MCI的影響主要是通過代謝產(chǎn)物及相關(guān)介質(zhì)發(fā)揮作用。ω-6 PUFAs的代謝產(chǎn)物和衍生物既有促炎作用，又有抗炎特性，其對大腦神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜并且尚不清晰?，F(xiàn)有研究表明，ω-6 PUFAs在某些大腦疾病中起促炎作用，如阿爾茨海默病和抑郁癥[37]。

4.1 ω-6 PUFAs中花生四烯酸的代謝途徑及產(chǎn)物對MCI的影響

花生四烯酸(ARA)是大腦中含量最豐富的ω-6 PUFAs，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)炎癥。ARA在體內(nèi)的3種代謝途徑?jīng)Q定了其對炎癥反應(yīng)的意義，其中環(huán)氧化酶代謝通路的終產(chǎn)物為前列腺素和血栓素 A2 等致炎介質(zhì)；脂氧化酶代謝通路主要生成白三烯等致炎介質(zhì)和具有抗炎作用的脂氧素，脂氧素通過抑制核因子κB(NF-κB)的激活和抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)磷酸化的途徑來產(chǎn)生抗炎機(jī)制[33,37]；CYP450環(huán)加氧化酶通路的代謝產(chǎn)物主要是 EETs 和羥基二十碳四烯酸 (HETE)[38]，代謝生成的EETs具有抗炎作用，通過抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，對認(rèn)知功能障礙的干預(yù)具有積極影響。

4.2 ω-6 PUFAs炎癥標(biāo)志物的研究進(jìn)展

ω-6 PUFAs對MCI的影響與炎癥反應(yīng)相關(guān)，因此炎癥因子標(biāo)志物的研究是ω-6 PUFAs研究的一個重要切入點。以往的研究在一個時間點內(nèi)只評估了幾個促炎標(biāo)志物[39-40]，而細(xì)胞因子、趨化因子、小膠質(zhì)細(xì)胞等相關(guān)炎癥標(biāo)志物有待評估，因此現(xiàn)階段無法證明ω-6 PUFAs對大腦認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)記憶能力的具體作用表現(xiàn)，這與其代謝產(chǎn)物與代謝途徑相關(guān)，這部分內(nèi)容也是目前營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域的空白。

ω-6 PUFAs的研究目前主要圍繞炎癥反應(yīng)展開，尚具有局限性，找到其具體作用機(jī)制是膳食營養(yǎng)制定的重要基石，也是MCI靶向藥物研究的主要方向。

5 ω-3 PUFAs與ω-6 PUFAs的比例與MCI的關(guān)系

在大腦中，ω-6 PUFAs約占總脂肪酸的10%[41]。研究表明，飲食中的ω-6 PUFAs和ω-3 PUFAs的比例會影響機(jī)體的內(nèi)源性作用機(jī)制，影響其衍生物的合成，對其在神經(jīng)系統(tǒng)的作用產(chǎn)生影響[42]。目前大眾的膳食習(xí)慣一般會導(dǎo)致ω-6 PUFAs攝入過多，而ω-3 PUFAs攝入不足，二者攝入平衡對于MCI的緩解干預(yù)具有正相關(guān)性的作用。ω-3 PUFAs與ω-6 PUFAs作為一些相同代謝酶的競爭底物，存在代謝競爭抑制，二者在機(jī)體內(nèi)相互制約，共同維持機(jī)體穩(wěn)定[43-45]。此外，ω-3 PUFAs、ω-6 PUFAs在機(jī)體的轉(zhuǎn)化途徑受年齡、吸煙、酒精等因素的影響。兩種多不飽和脂肪酸共同存在于機(jī)體和食物中，對MCI影響作用的機(jī)制具有差異性，ω-6 PUFAs攝入過多會抑制EPA與DHA的合成與吸收，導(dǎo)致機(jī)體抗炎物質(zhì)作用的減弱，誘發(fā)腦組織發(fā)生學(xué)習(xí)記憶障礙；ω-3 PUFAs攝入過多時，其能夠通過與ω-6 PUFAs競爭Δ6去飽和酶，導(dǎo)致花生四烯酸的合成受到抑制，使機(jī)體內(nèi)ω-6 PUFAs含量降低[46]。因此，二者飲食攝入的具體含量與比例平衡的制定是未來從膳食營養(yǎng)方面干預(yù)MCI的重要手段，也將是未來膳食營養(yǎng)的重點方向。

6 結(jié) 語

PUFAs與神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系緊密，對MCI的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸具有重要意義。較多攝入ω-3 PUFAs能夠增強(qiáng)LTP和突觸可塑性,抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，有助于大腦神經(jīng)的健康；但是也會受到其他因素的影響，如遺傳因素和環(huán)境因素以及機(jī)體自身的作用影響等。ω-6 PUFAs的代謝產(chǎn)物既有抗炎作用，又有促炎機(jī)制，其對MCI的影響作用有待于更多研究。無法從多方面檢測大腦對PUFAs的敏感性是目前研究的局限性；在未來，對PUFAs基因方面的檢測和分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)是一個新的研究途徑。以此為依據(jù)制定出合理的PUFAs飲食攝入指南，將會為MCI的保健預(yù)防類藥物的研究提供新思路。