顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊、軟腦膜側(cè)支循環(huán)與腦血流低灌注的關(guān)系：多模態(tài)MRI分析

牛穩(wěn)，邱曉輝，劉藝超，王新龍

顱內(nèi)動脈粥樣硬化(intracranial atherosclerosis，ICAS)所致血管狹窄是導(dǎo)致缺血性腦卒中的主要病因[1]。既往研究表明動脈粥樣硬化斑塊特征與缺血性腦卒中事件密切相關(guān)[2]。CTA、DSA和TOF-MRA等常規(guī)腦血管成像技術(shù)只能觀察管腔狹窄程度，難以直觀地顯示血管壁的病理變化。磁共振高分辨率血管壁成像(high resolution vessel wall imaging，HR-VWI)技術(shù)不僅可以實現(xiàn)斑塊的可視化，還能準(zhǔn)確提供斑塊位置、成分及強化特征等信息[3-4]。

腦血流灌注減低作為發(fā)生缺血性腦卒中的重要機制，已引起臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。磁共振三維動脈自旋標(biāo)記(three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL)灌注成像技術(shù)具有無創(chuàng)、風(fēng)險低、操作方便可重復(fù)檢查等優(yōu)勢，常用來評估腦組織的血流灌注及存活性的變化情況[5]。此外，側(cè)支循環(huán)在腦缺血的演變過程中同樣發(fā)揮著重要作用，良好的側(cè)支循環(huán)代償可以減少最終的梗死體積，并與患者的良好預(yù)后相關(guān)[6-7]。有研究人員利用TOF-MRA原始圖像顯示軟腦膜側(cè)支(pial collaterals，PC)循環(huán)的狀態(tài)并借此評估大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)閉塞和煙霧病患者的臨床預(yù)后[8]。之前的很多研究主要關(guān)注的是粥樣硬化斑塊與卒中事件的關(guān)系，關(guān)注粥樣硬化斑塊與腦血流灌注之間關(guān)系的研究相對較少。本文主要探究MCA粥樣硬化斑塊特征、軟腦膜側(cè)支和低血流灌注之間的關(guān)聯(lián)，旨在深入理解缺血性腦卒中的病理生理機制。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析2020年1月-2021年10月在本院就診的72例癥狀性大腦中動脈狹窄(>50%)患者的病例資料。其中男44例、女28例，年齡36～81歲，平均(65.60±8.86)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床癥狀和DWI表現(xiàn)，確定患者在2周內(nèi)發(fā)生過腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)；②TOF-MRA或CTA檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)MCA狹窄程度超過50%；③無同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄超過30%的患者；④未接受過血管內(nèi)支架治療；⑤無心臟栓塞相關(guān)證據(jù)(心房顫動、二尖瓣狹窄或人工瓣膜、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其它非動脈粥樣硬化性血管疾病，包括煙霧病、血管炎、壁內(nèi)血腫和夾層等；②有顱內(nèi)出血、外傷、手術(shù)或腫瘤病史；③臨床或影像數(shù)據(jù)不完整。本研究方案獲得了本院倫理委員會的批準(zhǔn)。

2.檢查方法

使用GE Discovery MR750W 3.0T磁共振成像系統(tǒng)和32通道頭頸聯(lián)合線圈。分別行顱腦常規(guī)序列、DWI、TOF-MRA、3D-ASL、三維快速自旋回波和超長回波鏈采集序列(3D fast spin echo with an extended echo train acquistion，3D-CUBE)T1WI平掃及增強掃描。 DWI用于評估是否存在急性期腦梗死。TOF-MRA圖像用于定位和軟腦膜分支的評估。主要序列和掃描參數(shù)如下。TOF-MRA：TR 23.0 ms，TE 3.4 ms，視野220 mm×220 mm，層厚1.4 mm，層間距0.7 mm。3D-ASL：TR 4854.0 ms，TE 10.7 ms，視野220 mm×220 mm，層厚4.0 mm，標(biāo)記后延遲(post-labeling delay,PLD)時間2.0 s。3D-CUBE序列：TR 1000.0 ms，TE minimums，視野200 mm×200 mm，層厚0.7 mm，層間距0，矩陣300×300，重建分辨率0.4 mm×0.4 mm×0.4 mm。增強掃描使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注入釓特酸葡胺，注射速率3.0 mL/s，劑量0.1 mmol/kg，然后以相同流率注射等量生理鹽水。

3.圖像分析和評估

由兩位具有5年以上工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師在后處理工作站采用獨立雙盲法進(jìn)行圖像分析和測量，取兩者測量結(jié)果的平均值。

在3D-CUBE T1WI增強序列上分析和測量的指標(biāo)：①管腔狹窄程度。選取MCA最窄處進(jìn)行測量管腔狹窄程度 = (1-狹窄處血管直徑/ 近端無狹窄血管直徑) × 100%；②斑塊長度：在 3D-CUBE序列基礎(chǔ)上進(jìn)行多平面重建完整顯示斑塊后再行測量斑塊長度。③斑塊形態(tài)：斑塊所在管壁最薄處的管壁厚度大于最厚處管壁厚度的50%定義為向心斑塊，小于50%定義為偏心斑塊。④強化程度：以垂體柄的強化程度為參考，0級，斑塊強化程度小于或接近正常顱內(nèi)血管壁；1級，強化程度大于0級但弱于垂體柄；2 級，強化程度高于或等于垂體柄。

軟腦膜側(cè)支：在TOF-MRA原始圖像上觀察MCA區(qū)域的軟腦膜血管的分布情況，以側(cè)腦室體部層面為準(zhǔn)。Yuan[8]等報道：0級，無血管信號；1級，側(cè)支血管數(shù)量較對側(cè)減少<50%；2級，側(cè)支血管數(shù)量較對側(cè)減少≥50%；3級，側(cè)支血管數(shù)量等于或多于對側(cè)。0或1級表示軟腦膜側(cè)支血管代償差，2或3級表示側(cè)支代償良好。

CBF-ASPECTS：使用GE公司后處理工作站處理3D-ASL原始數(shù)據(jù)，獲得腦血流量(cerebral blood flow，CBF)圖，測量大腦中動脈流域的CBF值，將CBF<35 mL/(100g· min)定義為低灌注，據(jù)此將患者分為正常組(23例)和低灌注組(49例)?；诎渲许椖吭缙贑T評分標(biāo)準(zhǔn)(Alberta Stroke Project Early CT Scores，ASPECTS)[9]和CBF值對腦梗死程度進(jìn)行評估。將大腦中動脈供血區(qū)分為M1、M2、M3、M4、M5和M6皮質(zhì)區(qū)及尾狀核、豆?fàn)詈?、?nèi)囊和島葉共10個區(qū)域，每個區(qū)域計1分，共10分。如果某個區(qū)域的CBF值異常，則該區(qū)域的ASPECTS分值為0，正常則計1分，最后將分值累計相加，得到每個患者的CBF-ASPECTS分值。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布資料采用t檢驗或卡方檢驗，非正態(tài)分布資料采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。先使用單因素分析評估各指標(biāo)在低灌注組與正常灌注組之間的差異，再對有統(tǒng)計學(xué)差異的變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，建立聯(lián)合診斷模型，采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析各指標(biāo)及聯(lián)合模型的診斷效能。以P<0.05(雙側(cè)檢驗)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.正常組與低灌注組單因素分析

兩組患者單因素分析結(jié)果見表1。斑塊形態(tài)、斑塊長度、斑塊強化程度及軟腦膜側(cè)支分級四個因素在兩組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而管腔狹窄程度在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 正常組和低灌注組單因素分析結(jié)果

2.低灌注危險因素分析

二元logistic回歸分析結(jié)果見表2。斑塊形態(tài)、長度和強化程度及軟腦膜側(cè)支分級均為腦組織血流灌注減低的危險因素(P<0.05)。

表2 二元logistic回歸分析結(jié)果

3.單個指標(biāo)與聯(lián)合指標(biāo)ROC分析

各項指標(biāo)預(yù)測血流灌注情況的ROC曲線分析結(jié)果見表3、圖1。斑塊偏心分布、斑塊強化程度、斑塊長度和軟腦膜側(cè)支分級預(yù)測病變血管供血區(qū)腦組織灌注減低的曲線下面積(under the curve，AUC)均小于四者聯(lián)合模型的AUC，聯(lián)合模型具有較高的敏感度和特異度。

圖1 斑塊的形態(tài)、長度和強化程度、軟腦膜側(cè)支分級及四者聯(lián)合預(yù)測病變血管供血區(qū)腦組織血流灌注減低的ROC曲線，四個指標(biāo)及四者聯(lián)合的AUC值依次為0.724、0.750、0.792、0.736和0.907，以四者聯(lián)合診斷模型的AUC值最大。

表3 ROC曲線分析結(jié)果

4.斑塊強化特征、軟腦膜側(cè)支與腦灌注的關(guān)系

Mann-WhitneyU檢驗結(jié)果顯示，2級強化斑塊組的CBF-ASPECTS分值明顯低于0～1級強化組(3.940±1.870 vs. 5.440±1.861；U=149.500，P=0.013)；0～1級軟腦膜側(cè)支組CBF-ASPECTS分值明顯低于2～3級軟腦膜側(cè)支組(3.950±1.770 vs. 6.090±1.814；U=76.000，P=0.001)。因此，斑塊強化程度等級越高、軟腦膜側(cè)支循環(huán)越差，患者梗死程度越重(典型病例見圖2)。

圖2 男性,患者，62歲，急性腦梗死。a)DWI示右側(cè)側(cè)腦室旁呈高信號的急性梗死灶(箭)；b)TOF-MRA示右側(cè)大腦中動脈M1段近端重度狹窄(箭)；c)冠狀面T1WI，示右側(cè)大腦中動脈M1段近端管腔內(nèi)等信號斑塊(箭)；d)冠狀面對比增強T1WI，顯示右側(cè)大腦中動脈M1段近端管腔內(nèi)斑塊呈明顯強化(箭)；e)CBF偽彩圖示右側(cè)右側(cè)額、頂、顳葉及基底節(jié)區(qū)等MCA供血區(qū)有較大范圍的灌注減低區(qū)呈紫黑色(箭)，CBF值約23mL/(100g·min)；f)CBF偽彩圖示右側(cè)額、頂、顳葉及基底節(jié)區(qū)等MCA供血區(qū)內(nèi)可見血流灌注減低區(qū)(箭)，CBF值約23mL/(100g·min)；g)TOF-MRA原始圖，示右側(cè)額葉和顳葉表面的軟腦膜血管側(cè)支血管(箭)較對側(cè)明顯減少，程度為1級；h)TOF MRA原始圖，示右側(cè)額葉和顳葉表面的軟腦膜側(cè)支血管(箭)較對側(cè)明顯減少，程度為1級。

討 論

斑塊破裂和血流動力學(xué)障礙被認(rèn)為是導(dǎo)致缺血性卒中的兩個最重要的因素，活動性斑塊破裂引起的栓塞和低灌注可能通過單獨作用或相互作用最終導(dǎo)致ICAS患者缺血性卒中的發(fā)生[10]。卒中機制與ICAS患者的預(yù)后和對藥物或血管內(nèi)治療的反應(yīng)密切相關(guān)。因此，高分辨率血管壁成像 (HR-VWI)和3D-ASL腦灌注成像技術(shù)被廣泛應(yīng)用于評估顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的易損性和腦灌注異常[11]。

本研究結(jié)果顯示，斑塊偏心分布會導(dǎo)致腦組織灌注不足，腦灌注正常組偏心斑塊發(fā)生率明顯較少。既往研究[12]指出，ICAS患者動脈斑塊具有明顯局灶性、偏心性分布的特征，這與本研究結(jié)果相吻合。斑塊偏心分布可能與大腦中動脈分支經(jīng)后、上壁發(fā)出及局部管壁承受較大的血流側(cè)壓力有關(guān)[13]。Song等[14]研究表明，斑塊偏心分布是腦動脈維持遠(yuǎn)端組織血液供應(yīng)的保護(hù)機制。不過，Dieleman[15]等認(rèn)為，癥狀性ICAS患者同樣可以出現(xiàn)向心性斑塊，這可能代表著管壁進(jìn)入更嚴(yán)重的功能失調(diào)階段，無法像偏心斑塊一樣在維持遠(yuǎn)端腦組織足夠血流灌注方面發(fā)揮保護(hù)作用，從而引起更加明顯的低灌注。另外，本研究發(fā)現(xiàn)斑塊長度也與灌注減低有關(guān)。這是因為隨著斑塊長度的延長，局部血流阻力增加，阻礙了遠(yuǎn)端血管的血流供應(yīng)。在急性腦血管事件中，尤其是 TIA 患者，低灌注狀態(tài)是進(jìn)一步發(fā)展為不可恢復(fù)的梗塞的危險信號。因此，斑塊偏心分布和長度的延長可以視為顱內(nèi)低灌注的影像標(biāo)志。

活動性斑塊釋放微栓子是ICAS引起栓塞性梗死的主要原因，HR-VWI是目前無創(chuàng)地檢測顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊脆弱性最有效的方法。本研究結(jié)果顯示，低灌注組內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)更多的明顯強化斑塊。多數(shù)研究認(rèn)為斑塊強化是血管壁炎癥反應(yīng)的結(jié)果，其與滋養(yǎng)血管增多和(或)血管內(nèi)皮通透性增加相關(guān)[12]。研究發(fā)現(xiàn)，明顯強化斑塊與下游區(qū)域腦缺血、梗死的關(guān)系密切[16]，本研究也證實斑塊強化程度是顱內(nèi)低灌注發(fā)生的危險因素。不過，有學(xué)者認(rèn)為斑塊強化通常隨時間而變化，那些持續(xù)強化的斑塊更易導(dǎo)致新的梗死的發(fā)生[17]。因此，使用斑塊強化特征評估ICAS斑塊脆弱性是可行的，有助于臨床醫(yī)生防范低灌注及梗死的發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)，軟腦膜側(cè)支循環(huán)也會影響腦灌注的結(jié)果，良好的側(cè)支循環(huán)可以明顯減少灌注不足的發(fā)生。軟腦膜側(cè)支可以在顱內(nèi)動脈發(fā)生狹窄時提供有效的替代血流，保護(hù)灌注不足的腦組織，防止其進(jìn)一步向梗死演變。Hartkamp等[18]研究指出，對于顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞的患者，其血流動力學(xué)改變與軟腦膜側(cè)支循環(huán)有關(guān)。Lan等[19]也指出軟腦膜側(cè)支對維持下游灌注起著重要作用，尤其是MCA重度狹窄的患者，這些與本研究結(jié)果相吻合。本研究結(jié)合斑塊特征、軟腦膜側(cè)支綜合評估腦灌注信息，可以為臨床提供更全面的信息。

本研究采用3D-ASL技術(shù)結(jié)合ASPECTS方法評估大腦中動脈支配區(qū)域的腦灌注信息，此方法既可以敏感地發(fā)現(xiàn)腦血流量的異常，又可以對低灌注的范圍進(jìn)行快速的半定量評估，有利于臨床醫(yī)生迅速判斷疾病的嚴(yán)重程度[20]。本研究結(jié)果提示斑塊強化程度越高，軟腦膜側(cè)支越差，CBF-ASPECTS分值越低，下游腦灌注也越差。明顯強化的斑塊易誘發(fā)局部血栓形成并加重管腔狹窄程度，較差的側(cè)支循環(huán)同樣加重了腦灌注的不足，而且腦灌注減少也會降低血流清除栓子的能力[21]。AUC結(jié)果也表明，偏心分布、明顯強化及較長的斑塊與較差軟腦膜側(cè)支是影響腦組織低灌注的危險因素，而且多種因素結(jié)合可以明顯提高低灌注的診斷效能。

本研究尚存在一些局限性。首先，樣本量不大，需要更大規(guī)模的樣本來驗證結(jié)果。其次，本研究只搜集MCA狹窄程度大于50% 的患者，沒有納入輕度管腔狹窄患，存在選擇性偏倚的可能。最后，該研究主要分析大腦中動脈異常的病例，對于頸內(nèi)動脈、基底動脈等其它顱內(nèi)動脈病變未納入分析。以后的實驗會針對以上不足之處做出改進(jìn)與補充，以便更好地理解ICAS引起缺血性卒中的機制。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)偏心分布、明顯強化及較長的斑塊與較差軟腦膜側(cè)支有助于預(yù)測顱內(nèi)低灌注的發(fā)生，較差的軟腦膜側(cè)支及較低CBF-ASPECTS分值提示更大范圍的灌注減低，也更易引起梗死發(fā)生。本研究闡述了血流動力學(xué)損傷和斑塊易損性在缺血性腦卒中機制中的作用，并為臨床醫(yī)生提供了有效的影像手段評估病情的嚴(yán)重程度，有利于臨床早期干預(yù)和治療。