心肌橋近端冠脈狹窄程度預測模型的建立及其臨床應用價值

劉東婷，哈達，溫兆贏，張楠，劉家祎

心肌橋(myocardial bridge,MB)是最常見的先天性冠狀動脈變異[1]，指冠狀動脈在胚胎發(fā)育過程中原始冠脈小梁網(wǎng)動脈未能被外化，類似于“隧道”樣穿過心肌的心外膜側(cè)，將這一段被心肌包繞的冠狀動脈稱為壁冠狀動脈(mural coronary artery,MCA)[2]，其表面覆蓋的心肌則稱為心肌橋。心肌橋可通過對MCA的直接壓迫，引起其遠端心肌血流儲備減少，有效灌注減少，導致心肌缺血，缺血程度與MCA的狹窄長度及程度相關(guān)。同時心肌橋還與動脈粥樣硬化發(fā)生率的增加相關(guān)，能促進患者心肌橋近段冠脈管腔內(nèi)斑塊的發(fā)生和發(fā)展，從而可誘發(fā)嚴重不良心血管事件[3-4]。近年來隨著檢查技術(shù)的提高，已逐步認識到MB對MCA的形態(tài)學和血流動力學有一定影響。

臨床上MB患者均因不同程度的胸痛或胸悶被臨床疑診為冠心病而接受冠狀動脈CT血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)或侵入性冠狀動脈造影(invasive coronary angiography,ICA)檢查[5]。CCTA能直觀地顯示冠狀動脈的走行而明確診斷MB，不易受其它因素的影響。ICA診斷心肌橋的典型征象為“擠奶效應”，即在收縮期管腔受壓迫而在舒張期恢復正常，但這是一種間接征象，可能導致漏診[6-7]。如果CCTA和超聲檢查能準確評估心肌橋所在血管近段狹窄程度及MCA狹窄程度，對臨床治療方案的制訂有重要意義，而且可避免不必要的ICA檢查。本研究基于臨床和影像的16個特征，構(gòu)建傳統(tǒng)邏輯回歸預測模型和11種機器學習預測模型(共12種)，預測心肌橋所在血管近段狹窄程度，以ICA診斷結(jié)果為金標準，比較這些模型的預測效能，并評價其在冠心病風險評估中的可行性及臨床應用價值。

材料與方法

1.研究對象

研究對象為2019年10月-2021年5月在本院接受CCTA及ICA檢查并確診存在MB的152例患者，對其影像及臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①年齡≥18歲；②影像檢查圖像質(zhì)量良好；③臨床資料完整。排除標準：①圖像質(zhì)量未達到診斷要求；②既往行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術(shù)者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

2.檢查方法

冠狀動脈CTA檢查使用Siemens Somatom Definition FLASH雙源CT機和回顧性心電門控。所有檢查者無心率限制，并且在CCTA檢查前未服用降低心率的藥物。掃描參數(shù)：120～135 kV，350～450 mA，層厚0.5 mm，0.28 s/r，準直器寬度128i×0.6 mm，根據(jù)心率自動調(diào)節(jié)螺距，掃描范圍自氣管分叉下1 cm處至膈下1 cm處。使用雙通道高壓注射器經(jīng)肘前靜脈推注濃度非離子型等滲對比劑碘克沙醇注射液(320 mg I/mL)，注射流率5.0～5.5 mL/s，劑量0.9 mL/kg，隨后以相同流率注射0.9%生理鹽水30 mL。使用后處理軟件Vitrea Workstation對原始掃描數(shù)據(jù)進行后處理及分析，采用容積再現(xiàn)(VR)、多平面重組(MPR)及曲面重組(CPR)等方法對收縮期圖像進行圖像重組。由兩位工作經(jīng)驗豐富的副主任醫(yī)師在未知ICA結(jié)果的情況下對CTA圖像進行分析和診斷。

ICA檢查使用GE IGS740數(shù)字減影血管造影機，經(jīng)橈動脈或股動脈途徑插入多功能造影導管，按標準Judkins法進行冠脈造影，多體位投照充分顯示不同程度的冠脈病變。采用荷蘭Pie Medical Imaging公司冠脈造影定量分析(QCA)軟件對造影圖像進行分析。在收縮期觀察壁冠狀動脈受壓及狹窄程度，在心臟收縮期某段冠狀動脈在兩個以上投照角度均顯示為狹窄而在心臟舒張期該段冠狀動脈血流恢復正常，即表現(xiàn)為 “擠奶效應”，是診斷心肌橋的依據(jù)。心肌橋所在血管近段狹窄為固有狹窄，其狹窄程度在收縮期和舒張期不變，以顯示直徑最狹窄的投照角度作為狹窄程度判斷的依據(jù)。采用國際通用的目測直徑法進行狹窄程度分級。由兩位從事介入工作10年以上的放射科醫(yī)師共同進行分析和診斷，經(jīng)討論達成共識后記錄檢查結(jié)果。

3.模型訓練

將16個臨床和影像特征用于訓練模型，其中8個為CTA特征，包括肌橋位置、肌橋深度、肌橋長度、肌橋近段冠脈管腔CT值、肌橋遠端冠脈管腔CT值(指標A)、MCA狹窄程度、肌橋所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型及肌橋所在血管近段冠脈狹窄程度(記錄為征象B)。冠狀動脈狹窄程度按照SCCT指南進行分級評估：無狹窄為正常(0級)，管徑狹窄率< 25%為輕微狹窄(1級)，管徑狹窄率25%～49%為輕度狹窄(2級)，管徑狹窄率50%～69%為中度狹窄(3級)，管徑狹窄率70%～99%為重度狹窄(4級)，管徑狹窄率100%即血管閉塞(5級)[8]；其中，0～2級為輕度組，3～5級為中重度組。將斑塊類型分為4類：P0為無斑塊，P1為非鈣化斑塊，P2為混合斑塊，P3為鈣化斑塊。模型中還納入了2個超聲特征(左室大小和左室射血分數(shù))和6個臨床特征(性別、年齡、血壓、吸煙史、糖尿病和高血脂癥)。預測指標為心肌橋所在血管近段狹窄程度(造影檢查結(jié)果)。

模型訓練和測試使用依圖醫(yī)療公司的YITU AI Enabler機器學習平臺。模型訓練和測試過程如下：首先，通過z-score公式將患者16個特征的值進行標準化，隨后將152例患者隨機分為訓練集(n=107，包括輕度組55例和重度組52 例)和驗證集(n=45，包括輕度組23例和重度組22例)。使用基于傳統(tǒng)邏輯回歸方法和11種機器學習方法的12種分類算法分別構(gòu)建了12個預測模型，構(gòu)建模型過程中使用10倍交叉驗證，并且使用網(wǎng)格搜尋法進行參數(shù)優(yōu)化。

4.統(tǒng)計學分析

使用SAS9.4和R3.5.1軟件進行統(tǒng)計分析。將檢查者基本情況進行一般描述性統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差或中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，計數(shù)資料以率(%)表示。計量資料的組間差異分析采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料組間差異性分析采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用受試者工作特征(ROC)曲線評估12個模型的預測效能進行評估，計算 ROC曲線下面積 (AUC)、閾值及相應的診斷符合率、敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值；以AUC最大的模型作為最終模型，計算此模型中各特征的重要度。

結(jié) 果

1.患者一般資料

152例患者中，男111例，女41例；年齡29～79歲，平均(51±8)歲。DSA和CTA檢查顯示心肌橋位于前降支138例(90.79%)，其中94.21%位于中段，5.79%位于遠段；位于左旋支10例(6.57%)；位于右冠狀動脈4例(2.64%)。

2.模型的診斷效能

將ICA檢查結(jié)果建立的二分類變量(0～2級為輕度，3～5級為中重度)作為輸出結(jié)果，16個臨床和影像指標作為輸入變量，基于訓練集的樣本數(shù)據(jù)，分別采用傳統(tǒng)的邏輯回歸分析和基于不同分類算法的機器學習方法構(gòu)建了12個預測模型，各模型在驗證集中的預測效能指標值見表1。12個模型的預測效能均較好，AUC介于0.7至0.9之間。其中，以支持向量機模型的AUC最小，傳統(tǒng)邏輯回歸模型的AUC最大(圖1)，其在訓練集和驗證集中的AUC分別為 0.9230和0.8720，在驗證集中的敏感度和特異度分別為0.8235和0.9048。此外，高斯過程分類模型也表現(xiàn)出較高的診斷效能，其在驗證集中的AUC為0.8601，敏感度和特異度分別為0.7647和0.9524。傳統(tǒng)邏輯回歸算法最優(yōu)模型的預測準確率(accuracy，ACC)為0.844，計算公式為ACC=38/45=0.844。

表1 12種機器學習預測模型在驗證集中的診斷效能指標值

圖1 傳統(tǒng)邏輯回歸模型在訓練集和驗證集的ROC曲線。 圖2 邏輯回歸模型中16個臨床和影像指標對模型的重要度排序示意圖(degree_CTA：肌橋所在血管近段冠脈狹窄程度；Distal_CT：肌橋以遠冠脈管腔CT值；Plaque：肌橋所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型；Proximal_CT：肌橋近段冠脈管腔CT值；LV_size：超聲所示左室大??；HLP：高血脂癥；Age：年齡；DM：糖尿?。籨egree：MCA狹窄程度；EF：超聲檢查測量的左室射血分數(shù)；Sex：性別；Position：肌橋位置；Sbp：收縮壓；Smoke：吸煙史；Depth：肌橋深度；Length：肌橋長度；Dbp：舒張壓；shadowMax/shadowMean/shadowMin表示重要度的高位/中位/低位水平)。

3.最優(yōu)模型中特征重要度排序

在傳統(tǒng)邏輯回歸模型中，16個變量對模型的重要度排序見圖2。重要度取值為0～1，值越靠近于1，表明特征越重要。CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度、心肌橋所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型及心肌橋以遠冠脈管腔CT值是最重要的3個特征，其中以CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度的權(quán)重最大。在訓練集和驗證集中這3個特征在輕度組與中重度組之間的比較結(jié)果見表2。本研究結(jié)果顯示，CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度及心肌橋遠端冠脈管腔CT值在中重度組與輕度組之間的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，中重度組的CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度顯著高于輕度組，表明CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度越大，提示ICA檢查時患者心肌橋近端冠脈狹窄程度可能也越嚴重。輕度組的心肌橋遠端冠脈管腔CT值高于中重度組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在訓練集中心肌橋所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型在輕度組與中重度組之間的差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 訓練集和驗證集中兩組間最重要3個特征的比較

4.傳統(tǒng)邏輯回歸預測模型與人工CTA醫(yī)師閱片的比較

基于驗證集中患者的數(shù)據(jù)，以ICA診斷結(jié)果為金標準，由兩位具有6～8年診斷經(jīng)驗的高年資醫(yī)師基于CTA圖像對MB所在血管近段冠脈狹窄程度進行二分類判別(輕度和中重度)，并與預測效能最優(yōu)的傳統(tǒng)邏輯回歸模型進行比較。兩位醫(yī)師的判別符合率分別為0.800(36/45)和0.756(34/45)，略低于傳統(tǒng)邏輯回歸模型的符合率(0.844=38/45)。通過驗證集數(shù)據(jù)顯示了傳統(tǒng)邏輯回歸模型納入16個臨床和影像指標對心肌橋所在血管近段冠脈狹窄程度的預測準確性高。圖3是1例驗證集中的患者圖像，最優(yōu)預測模型的結(jié)果與作為金標準的ICA結(jié)果的一致性較好，模型判別結(jié)果是正確的。

圖3 MB患者。a)CCTA VR圖像，顯示前降支中段心肌橋(黃箭)，前降支近段可見混合斑塊、管腔中度狹窄(黑箭)；b)CCTA MPR圖像顯示前降支中段心肌橋(白箭)，前降支近段可見混合斑塊、管腔中度狹窄(黃箭)；c)舒張期ICA顯示前降支近端管腔中度狹窄(黃箭)，前降支中段無明顯狹窄(白箭)；d)收縮期ICA顯示因心肌壓迫所致的(肌橋段)冠脈中段管腔狹窄(白箭)，呈現(xiàn)“擠奶效應”，前降支近段管腔中度狹窄(黃箭)。

討 論

心肌橋的發(fā)病率近年來呈升高趨勢，大多數(shù)受試者的MB屬于良性解剖異常，臨床預后較為理想，但臨床上因MB導致各種心血管事件的患者也較多[9]。在心肌橋近端的冠狀動脈節(jié)段中可以出現(xiàn)血流動力學和結(jié)構(gòu)的變化，如血流紊亂、心肌灌注異常、管壁脂質(zhì)和粘多糖沉積和彈性損傷等。所有這些變化都傾向于在局部冠狀動脈內(nèi)膜處形成動脈粥樣硬化斑塊[10]。Mookadam等[11]認為，心肌橋近端血管動脈粥樣硬化斑塊的高發(fā)病率是這些患者出現(xiàn)心肌缺血的主要原因。Teragawa等[12]提出了MB誘導冠狀動脈疾病的可能機制，其中包括由于收縮期MB“擠奶效應”引起遠端冠脈血流中斷，促使動脈粥樣硬化的發(fā)展和內(nèi)皮功能障礙，從而出現(xiàn)MB誘發(fā)的冠狀動脈疾病，表現(xiàn)為冠狀動脈痙攣、斑塊破裂和直接的心肌缺血等[13]。心臟收縮時MB擠壓MCA，MCA縮窄甚至閉塞，其遠端血流受限[14]。大部分心肌橋發(fā)生于前降支中段，尸檢及相關(guān)病理研究發(fā)現(xiàn)心肌橋所在血管近段冠脈節(jié)段的動脈粥樣硬化發(fā)生率高達86%[15]，而MB內(nèi)及遠段冠脈粥樣硬化的發(fā)生率卻極低。心肌橋所在血管近段冠狀動脈粥樣硬化進展以及肌橋收縮期血流逆行導致近端冠脈管腔內(nèi)血流紊亂，誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷和斑塊破裂，促使局部血栓形成，最終導致心肌梗死的發(fā)生[16]。

CCTA檢查能較準確的多維度觀察和評估MB，并可以直接觀察MB與MCA的關(guān)系，較準確測量MB的長度、厚度及MCA的狹窄程度[17]。冠狀動脈造影術(shù)是診斷冠狀動脈狹窄的金標準，也可以通過收縮和舒張期的變化診斷MB，但它是一種有創(chuàng)檢查，對比劑用量及射線量均較多，費用高，限制了其成為MB的臨床常規(guī)篩查方法[18]。CCTA對MB的檢出率明顯高于冠狀動脈造影術(shù)。MB在合并傳統(tǒng)心血管危險因素如高血壓、高血脂和高血糖等時，心血管不良事件的發(fā)生率更高[19]。因此本研究中基于多種臨床特征，利用人工智能技術(shù)構(gòu)建模型來預測MB所在血管近段造影狹窄程度，研究結(jié)果顯示CTA圖像上顯示的MB所在血管近段狹窄程度、MB所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型及MB以遠冠脈管腔CT值是預測心肌橋所在血管近段造影狹窄程度最重要的3個特征，這也與前文提到的MB導致心血管不良事件發(fā)生機制相符[10-12]。表明AI模型可以很好地預測心肌橋近端血管狹窄程度，表明通過分析MB患者的CCTA、超聲和相關(guān)臨床特征，可推測MB所在血管近段造影狹窄程度，可指導臨床的治療決策，避免一些不必要的介入等有創(chuàng)性檢查。

在模型驗證方面，本研究結(jié)果顯示傳統(tǒng)邏輯回歸模型具有良好的預測效能，表明本研究中基于傳統(tǒng)邏輯回歸方法和采用11種機器學習方法構(gòu)建的預測模型對評估MB所在血管近段造影狹窄嚴重程度是可行的。其臨床意義在于早期發(fā)現(xiàn)引起心血管不良事件的重度狹窄，及時進行干預治療，預防患者出現(xiàn)惡性臨床事件。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為單中心研究，樣本量有限，模型的驗證還不夠充分，后續(xù)可納入多中心數(shù)據(jù)進行驗證；其次，下一步要進行心肌橋相關(guān)基于CCTA影像的冠狀動脈血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve,FFR)的評估，從而能更好地指導臨床診斷和治療；此外，通過深度學習方法提取更多的圖像特征，可能對模型效能有進一步的提升，這也是今后研究的方向。

綜上所述，我們應重視冠狀動脈心肌橋的檢出，提高對心肌橋患者心臟不良事件發(fā)生的警惕，基于傳統(tǒng)邏輯回歸方法和機器學習方法構(gòu)建的預測模型對評估心肌橋所在血管近段冠脈狹窄嚴重程度有重要價值，有利于早期發(fā)現(xiàn)心肌橋所導致的鄰近冠脈病變，更快速精準地做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，有效預防和降低心肌梗死和心源性猝死的發(fā)生率，也為心肌橋患者動脈粥樣硬化的預防提供新的思路。