同型半胱氨酸對妊娠高血壓疾病的診斷價值

林曉文 曾思繁 修子涵 張靜

(深圳市南山區(qū)婦幼保健院檢驗科，廣東 深圳 518052)

妊娠高血壓疾病是一組嚴重威脅母嬰生命健康的妊娠并發(fā)癥，是引起母親和胎兒死亡的主要原因之一，其發(fā)病機制尚未完全清楚，國內(nèi)外孕婦人群發(fā)病率約為10%[1]。其主要包括：妊娠期高血壓、子癇前期—子癇、妊娠合并慢性高血壓和慢性高血壓伴發(fā)子癇前期四類疾病[2]。在臨床上，利用各種指標對該組疾病進行早診斷、早治療能夠減少不良妊娠結局的危害。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，是心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素。目前，追蹤妊娠高血壓疾病孕婦孕中期及晚孕期Hcy的變化報道較少，本文旨在探討中孕期及晚孕期Hcy的變化及與常見妊娠高血壓疾病類型的相關性，為妊娠并發(fā)癥診斷提供參考依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年1月至2020年6月在我院分娩的產(chǎn)婦資料，選取75例患妊娠高血壓疾病產(chǎn)婦為疾病組，年齡26～45歲，其中妊娠高血壓21例、輕度子癇前期17例、重度子癇前期37例；選取同期208例無相關妊娠并發(fā)癥產(chǎn)婦為對照組，年齡22～41歲。收集兩組產(chǎn)檢資料，統(tǒng)計分析孕中期(14～20+6周)及晚孕期(34～40+6周)Hcy檢測結果。兩組排除以下對象：雙胎及以上多胎妊娠產(chǎn)婦；HBsAg陽性、梅毒初篩陽性、HIV初篩陽性或其他傳染性疾?。坏刂泻Ｘ氀騁6PD缺乏；其他母親異常性疾病，包括：自身免疫病、結石、膽汁淤積、妊娠糖尿病等；長期飲酒(大于2周)或抽煙者。妊娠高血壓診斷標準：孕婦在妊娠20周后出現(xiàn)高血壓，收縮壓≥140 mmHg，或舒張壓≥90 mmHg，并于產(chǎn)后12周內(nèi)恢復正常，尿蛋白為陰性。輕度子癇前期診斷標準：在妊娠高血壓表現(xiàn)的基礎上伴有尿蛋白/肌酐比值≥0.3、24 h尿蛋白≥0.3 g，或隨機尿蛋白(+)；或者雖沒有蛋白尿伴有以下任一器官受損：肝、肺、心、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的異常改變，胎盤—胎兒受到累及等。重度子癇前期診斷標準：血壓和(或)尿蛋白水平持續(xù)升高，或孕婦器官功能受累、出現(xiàn)胎盤—胎兒并發(fā)癥；子癇前期孕婦出現(xiàn)下述任一表現(xiàn)為重度子癇前期：(1)血壓持續(xù)升高：收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg；(2)持續(xù)性上腹部疼痛及肝包膜下血腫或肝破裂表現(xiàn)；(3)持續(xù)性頭痛、視覺障礙或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)；(4)低蛋白血癥伴腹水、胸水或心包積液；(5)轉氨酶水平異常：血丙氨酸轉氨酶(ALT)或天冬氨酸轉氨酶(AST)水平升高(升高為正常2倍以上)；(6)腎功能受損：24 h尿蛋白定量>2.0 g；少尿(24 h尿量<400 mL，或每小時尿量<17 mL)，或血肌酐水平>106 μmol/L；(7)血液系統(tǒng)異常：血小板計數(shù)呈持續(xù)性下降并<100×109/L；微血管內(nèi)溶血，表現(xiàn)有貧血、乳酸脫氫酶(LDH)水平上升或黃疸；(8)肺水腫；(9)心功能衰竭；(10)胎兒生長受限或羊水過少、胎盤早剝、胎死宮內(nèi)等。

1.2方法 所有研究對象空腹8～10 h，次日清晨抽取靜脈血3～5 mL于無抗凝劑干燥真空采血管內(nèi)，1 h內(nèi)以3 000 r/min的轉速離心10 min，分離血清后立即檢測血清中Hcy。

1.3儀器與試劑 儀器為日立008as生化分析儀。采用循環(huán)酶法檢測血清Hcy，試劑和定標物均為上?？迫A生物股份有限公司生產(chǎn)。質控物為伯樂(BIO-RAD)干粉質控品，質控品靶值在說明書允許范圍內(nèi)，批間精密度小于試劑說明書規(guī)定允許的10%，試劑、定標物、質控品均在有效期內(nèi)且按照試劑說明書要求操作。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)性檢驗用Kolmogorov- Smirnov法；非正態(tài)分布定量資料用中位數(shù)M(P25～P75)表示，兩組間比較用法Mann-Whitney U 檢驗，多組間比較用 Kruskal-Wallis H檢驗；率的比較用χ2檢驗；采用二元Logistic回歸分析計算OR值及95%置信區(qū)間(CI)；利用受試者工作特征(ROC)曲線分析Hcy對妊娠高血壓疾病的截斷值，并計算截斷值的特異度、靈敏度、陽性預測值及陰性預測值；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1兩組產(chǎn)婦基本資料比較 疾病組年齡、初產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、BMI高于對照組(P<0.05)，分娩孕周、新生兒體質量低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦基本資料比較 [M(P25～P75)，n(%)]

2.2兩組孕中、晚期Hcy測定結果比較 經(jīng)Kolmogorov- Smirnov檢驗，兩組Hcy結果均為非正態(tài)性分布，故兩組Hcy以中位數(shù)M(P25～P75)表示，兩組中、晚孕期Hcy經(jīng)Mann-Whitney U 檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。疾病組不同類型疾病產(chǎn)婦間Hcy差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組產(chǎn)婦孕中、晚期Hcy測定結果比較[M(P25～P75)]

表3 疾病組不同類型間Hcy檢測結果比較[M(P25～P75)]

2.3孕中期及晚孕期Hcy對妊娠高血壓疾病診斷分析 經(jīng)二元Logistic回歸分析，Hcy是妊娠高血壓疾病的危險因素。孕中期Hcy OR為1.127，95%CI為1.004～1.265；ROC曲線下面積(AUC)為0.610，95%CI為0.535～0.685(見圖1)；最大尤登指數(shù)(YI)為0.237時，臨界值為3.97 μmol/L，靈敏度為80%，特異度為44%，陽性預測值為34%，陰性預測值為85%。晚孕期Hcy OR為1.357，95%CI為1.211～1.521；AUC為0.714，95%CI為0.643～0.786(見圖2)；最大YI為0.371時，臨界值為6.89 μmol/L，靈敏度為64%，特異度為73%，陽性預測值為46%，陰性預測值為85%。

圖1 孕中期Hcy診斷妊娠高血壓疾病ROC曲線

圖2 晚孕期Hcy診斷妊娠高血壓疾病ROC曲線

3 討 論

妊娠高血壓疾病尤其子癇前期—子癇是導致孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率升高的主要原因之一[3]。妊娠期高血壓疾病的發(fā)病原因和機制比較復雜，存在多因素、多機制、多通路的綜合征性質。做好早預防、早診斷和早處理，是診治妊娠期高血壓疾病的重要臨床措施，同時也是產(chǎn)科學重要的課題。

Hcy最先由DeVgneaud 于1932年從患者膀胱結石中發(fā)現(xiàn)，是一種不參與蛋白質合成的血管損傷性含硫氨基酸，其在血漿中主要以結合型、還原型和游離型三種形式存在。其主要通過再次甲基化途徑或轉硫途徑兩種通路代謝[4-5]。據(jù)報道[6]，妊娠早期血清中Hcy水平升高是發(fā)生重度子癇前期的獨立危險因素，對重度子癇前期的發(fā)生有一定的預測作用。妊娠期血清Hcy水平低于孕前，這有助于維持母體血管內(nèi)皮細胞的完整性及冠狀動脈的彈性，能夠更好地調節(jié)母體血管對妊娠的適應，減少相關的妊娠并發(fā)癥[7]。本研究結果顯示，高齡、初產(chǎn)婦、BMI增高是患妊娠高血壓疾病的危險因素；疾病組分娩孕周低于對照組(P<0.05)，可能的原因是妊娠高血壓能夠引起胎兒生長受限、胎兒窘迫、胎盤淺著床進而引發(fā)胎兒早產(chǎn)，另外一個原因可能是部分患妊娠高血壓疾病孕婦為了降低繼續(xù)妊娠對胎兒和母親的危害而提前選擇人工分娩，這也是疾病組剖宮產(chǎn)率高的原因；疾病組新生兒體質量低于對照組(P<0.05)，可能與胎盤功能受損，胎盤酶活性下降，子宮和胎盤血液灌注量減少，胎兒宮內(nèi)缺血、缺氧、營養(yǎng)供應不良導致宮內(nèi)發(fā)育遲緩有關[8]。

本研究結果顯示，疾病組孕中期及晚孕期Hcy變化情況與對照組類似，都呈現(xiàn)晚孕期高于孕中期的情況。疾病組孕中期及晚孕期Hcy中位值均高于對照組(P<0.05)，提示Hcy在妊娠高血壓疾病發(fā)生發(fā)展中可能起到一定作用。Hcy在妊娠高血壓疾病中的發(fā)病機制尚未完全清楚，可能與以下因素有關[9-11]：Hcy在孕婦體內(nèi)聚積，大部分可轉化成同型半胱氨酸化合物，同時在此過程不斷釋放過氧化物和氧自由基，導致血管內(nèi)皮細胞受損和痙攣，進而引起孕婦血壓升高；過多Hcy聚積，能夠干擾體內(nèi)NO通路信號的傳導，導致細胞一氧化氮代謝產(chǎn)物的釋放降低，進而減少血小板對血栓形成的抑制作用，使其易于聚集在血管內(nèi)壁形成血栓；Hcy升高可影響體內(nèi)多數(shù)物質代謝的甲基化過程、引起血管平滑肌細胞增殖、促進血管壁的低密度脂蛋白蓄積，從而導致血管的病變；Hcy在體內(nèi)聚積可激活細胞內(nèi)鈣離子，促進細胞調亡和慢性炎癥的發(fā)生，從而引起內(nèi)皮細胞受損、細胞外基質重塑。本研究結果表明，孕中期及晚孕期疾病組不同類型間Hcy差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示單指標Hcy作為妊娠高血壓疾病嚴重程度的提示意義不大，與馬善朵等[12]研究結果有所差異，可能原因與入組例數(shù)、個體特征、檢驗系統(tǒng)、檢驗時間等差異有關。Hcy升高是妊娠高血壓疾病的危險因素。在孕20周前，檢測血清Hcy對妊娠高血壓疾病有一定的預測價值，臨界值為3.97 μmol/L時靈敏度為80%，但特異度較低為44%；妊娠晚期Hcy診斷價值較妊娠中期大，臨界值為6.89 μmol/L時靈敏度為64%，特異度為73%。

綜上所述，妊娠期血清Hcy升高可能是妊娠高血壓疾病的危險因素之一。單獨使用Hcy作為妊娠高血壓疾病預測及診斷指標有一定的價值，但無法很好區(qū)分妊娠高血壓疾病的嚴重程度，在臨床使用中應聯(lián)合多項指標綜合判斷。本研究存在一定的局限性，本研究屬于回顧性研究，難免存在選擇性偏倚；由于研究條件限制，未進一步研究Hcy在區(qū)分早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期的應用價值，這些有待進一步的研究。