丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床觀察

陳少川 陳魯魯 許琳婷 劉特炯

【摘要】目的：探討丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床效果。方法：選取2019年1月至2021年2月期間我院神經(jīng)內(nèi)科收治的76例腦卒中后并發(fā)癲癇患者，采用隨機(jī)數(shù)表法分組，以丙戊酸鈉單用治療（對(duì)照組，n=38）與加用左乙拉西坦治療（觀察組，n=38）總有效率及預(yù)后展開(kāi)對(duì)比。結(jié)果：觀察組總有效率經(jīng)評(píng)定為97.37%，高于對(duì)照組78.95%，差異顯著（P<0.05）。兩組在治療前，炎癥因子 IL-2、IL-6水平及神經(jīng)遞質(zhì) NSE 水平經(jīng)測(cè)驗(yàn)無(wú)差異（P>0.05）。治療后，各指標(biāo)測(cè)驗(yàn)值均有降低，且觀察組降低更為顯著（P<0.05）。兩組治療前，癲癇發(fā)作次數(shù)及單次發(fā)作癥狀持續(xù)時(shí)間經(jīng)觀測(cè)無(wú)差異（P>0.05），治療后，各觀測(cè)值均有降低，且觀察組下降更為明顯（P<0.05）。兩組治療前，生活質(zhì)量測(cè)驗(yàn)分值無(wú)差異（P>0.05），治療后均有升高，且觀察組更為顯著（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)率經(jīng)觀測(cè)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：腦卒中后并發(fā)癲癇的患者在應(yīng)用丙戊酸鈉基礎(chǔ)上，加用左乙拉西坦，可提高治療效果，降低炎性反應(yīng)程度，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，控制癲癇癥狀，可提高生存質(zhì)量，并具較高安全性。

【關(guān)鍵詞】腦卒中后癲癇;丙戊酸鈉;左乙拉西坦;有效率;炎性因子;神經(jīng)遞質(zhì)

[中圖分類號(hào)]R741.05 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]2096-5249（2022）01-0016-04

腦卒中后癲癇在臨床多見(jiàn)，目前，臨床尚未闡明病機(jī)，多傾向于為受腦卒中影響，神經(jīng)元受損，炎性因子紊亂、免疫系統(tǒng)被不同程度激活，最終由局部神經(jīng)組織發(fā)生異常放電導(dǎo)致[1-2]。丙戊酸鈉為常用治療藥物，對(duì)部分性發(fā)作癲癇、各型全面性發(fā)作癲癇均可起到對(duì)抗作用，但易有記憶力下降、反應(yīng)力減退等不良反應(yīng)，故長(zhǎng)期使用備受爭(zhēng)議。左乙拉西坦為抗癲癇的新型制劑，通過(guò)對(duì)癲癇樣突發(fā)性放電選擇性阻止，來(lái)對(duì)病情發(fā)作進(jìn)行控制，且不良反應(yīng)不明顯，與丙戊酸鈉聯(lián)用，可推進(jìn)治療進(jìn)程，保障臨床安全。本研究就兩種藥物聯(lián)用情況展開(kāi)探討，以突出左乙拉西坦協(xié)同價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料選取腦卒中后并發(fā)癲癇的患者76 例，均為我院神經(jīng)內(nèi)科2019年1月至2021年2月期間住院或門診收治，采用隨機(jī)數(shù)表法分組。觀察組38例，男21例、女17例，年齡55～79歲，平均年齡（67.23±7.91）;對(duì)照組38例，男23例、女15例，年齡53～78歲，平均年齡（67.29±7.87）歲。組間基線資料無(wú)顯著差異（P>0.05），可進(jìn)行比較。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦卒中、癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn);自愿對(duì)知情同意書(shū)簽署，并報(bào)經(jīng)倫理學(xué)組織委員會(huì)批準(zhǔn)，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦腫瘤者;對(duì)本次所用藥物存在過(guò)敏反應(yīng)者;外傷性癲癇;缺血缺氧性腦病癲癇;對(duì)合并有本次用藥慎用及禁用的患者[3-4]。

1.3方法對(duì)照組患者單用丙戊酸鈉緩釋片（賽諾菲杭州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20041435）治療，20 mg/（kg·d），劃分為2次經(jīng)口服途徑給藥，連續(xù)1周，若癥狀控制，上述劑量保持不變，若控制不理想，劑量可增至30 mg/（kg·d），劃分為2次經(jīng)口服給藥。觀察組：本組丙戊酸鈉緩釋片應(yīng)用同上，加用左乙拉西坦片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20143178）口服，0.5 g/次，2次/d，用藥2周，后增至1g/次，2次 /d。均持續(xù)用藥2個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)①對(duì)比治療總有效率;②比較治療前后炎性因子 IL-2、IL-6和神經(jīng)遞質(zhì) NSE 水平;③比較治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)及單次發(fā)作癥狀持續(xù)時(shí)間變化情況;④比較治療前后生活質(zhì)量，即應(yīng)用卡氏生活質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，為百分制，分值與結(jié)果呈正相關(guān);⑤對(duì)比治療期間不良反應(yīng)情況。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) Graham 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：完全控制：治療期間未見(jiàn)發(fā)作;顯效：治療期間較治療前發(fā)作頻率呈≥75%減少，癥狀有效控制;有效：較治療前發(fā)作頻率呈50%～74%減少;無(wú)效：未及上述。（完全控制+顯效+有效）/總數(shù)×100% =總有效率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在 SPSS22.0中對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用例（%）表達(dá)，行χ2檢驗(yàn);計(jì)量在資料用x ±s 表達(dá)，行 t 檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)，表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1組間總有效率對(duì)比情況且觀察組腦卒中后

癲癇患者總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2組間炎性指標(biāo)及神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)比情況兩組治療前，炎癥因子 IL-2、IL-6水平及神經(jīng)遞質(zhì) NSE 水平經(jīng)測(cè)驗(yàn)無(wú)差異（P>0.05）;治療后，各指標(biāo)測(cè)驗(yàn)值均有降低，且觀察組降低更為顯著（P<0.05）。詳見(jiàn)表 2。

2.3組間癲癇癥狀控制情況對(duì)比兩組治療前，癲癇發(fā)作次數(shù)及單次發(fā)作癥狀持續(xù)時(shí)間經(jīng)觀測(cè)無(wú)差異（P>0.05），治療后，各觀測(cè)值均有降低，且觀察組下降更為明顯（P<0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4組間生活質(zhì)量測(cè)評(píng)分值對(duì)比兩組開(kāi)展治療前，生活質(zhì)量測(cè)驗(yàn)分值無(wú)差異（P>0.05），治療后評(píng)分均有升高，且觀察組更為顯著（P<0.05），詳見(jiàn)表4。

2.5組間不良反應(yīng)率對(duì)比情況兩組不良反應(yīng)率經(jīng)觀測(cè)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表5。

3 討論

癲癇為常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域疾病，臨床將其按原發(fā)性和繼發(fā)性劃分，于腦卒中后發(fā)生的癲癇，按腦卒中后癲癇定義。此并發(fā)癥一旦發(fā)生，即可加重腦卒中患者腦組織損傷程度，使治療更為棘手。癲癇是由多種原因?qū)е碌拇竽X神經(jīng)元異常放電，臨床研究結(jié)果顯示，不同部位和范圍的異常放電神經(jīng)元可導(dǎo)致不同形式的表現(xiàn)情況。疾病發(fā)作后可表現(xiàn)為意識(shí)、精神行為、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能障礙。例如，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作;腦血管病繼發(fā)單側(cè)肢體陣發(fā)性抽搐;兒童常見(jiàn)的失神發(fā)作等。

丙戊酸鈉為臨床常用廣譜抗癲癇藥物，可使腦中分布的具抑制性特征的γ-氨基丁酸神經(jīng)介質(zhì)受到抑制，使突觸 GABA 作用增強(qiáng)，對(duì)癲癇發(fā)作進(jìn)行控制。但有研究示，丙戊酸以神經(jīng)遞質(zhì)或相關(guān)受體、神經(jīng)元離子通道為作用靶點(diǎn)，故有記憶力、反應(yīng)力衰退等不良反應(yīng)，不宜長(zhǎng)期使用[5]。除此之外，丙戊酸鈉主要用于典型全身性強(qiáng)直性陣攣發(fā)作，特別是對(duì)合并典型失神發(fā)作的患者具有積極意義?；颊哂盟幒笤谖改c道內(nèi)吸收迅速，與其他抗癲癇藥物相互作用復(fù)雜，與血漿蛋白結(jié)合力強(qiáng)。丙戊酸鈉常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嘔吐、消化不良、腹瀉、惡心等胃腸道不良反應(yīng)，如果患者有活動(dòng)性肝病或肝臟損傷明顯，則不宜使用。臨床常用的丙戊酸鈉片劑劑型為其緩釋制劑，如德巴金。而左乙拉西坦無(wú)對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)興奮或抑制的作用，其屬吡咯烷酮衍生物，可有效阻止神經(jīng)元異常放電，且未對(duì)正常神經(jīng)元活性形成干擾。有報(bào)道指出，于神經(jīng)突觸囊泡上分布的SV 蛋白亞型，即 SV2A 亞基通常表現(xiàn)為高濃度狀態(tài)，誘導(dǎo)細(xì)胞膜表現(xiàn)出異常放電的情況，左乙拉西坦給藥后，可結(jié)合 SV2A 亞基，進(jìn)而可對(duì)神經(jīng)元異常放電產(chǎn)生有效抑制，較大程度上降低了癲癇發(fā)作頻率，并減輕了病情嚴(yán)重程度[6]。同時(shí)，該藥并非對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)傳遞進(jìn)程產(chǎn)生直接抑制，可通過(guò)突觸囊泡蛋白2A，來(lái)使大腦呈潛在狀態(tài)的認(rèn)知水平提高[7-8]。該藥還可自血腦屏障穿過(guò)，對(duì)丁醛酸脫氫酶和氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶活性有效抑制，對(duì)癲癇的發(fā)作發(fā)揮防范作用[9-10]。左乙拉西坦片有抗癲癇作用，是一種具有良好藥代動(dòng)力學(xué)特性的抗癲癇藥物。臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，左乙拉西坦片有明確的抗癲癇作用，耐受性好。因此，臨床可以用該藥物來(lái)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)痛、癲癇等。左乙拉西坦片主要活性成分為左乙拉西坦，其商品名為開(kāi)普蘭。相關(guān)研究和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，該藥物與其他抗癲癇藥物有很大的不同，作為一種相對(duì)較新的口服抗癲癇藥物，其抗癲癇作用機(jī)制也相對(duì)較新的。傳統(tǒng)的抗癲癇藥物主要抑制、激活神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，作用于患者的離子通道，而左乙拉西坦片具有其他傳統(tǒng)抗癲癇藥物無(wú)法比擬的抗癲癇性能，具有神經(jīng)保護(hù)作用，可有效減少海馬神經(jīng)元的死亡。相關(guān)研究表明，大劑量左乙拉西坦的應(yīng)用不會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)體的行為產(chǎn)生很大影響，因此，左乙拉西坦片不僅具有特殊的抗癲癇作用，而且具有較高的藥物安全性，對(duì)患者疾病治療具有積極意義。除此之外，相關(guān)研究學(xué)者表示，左乙拉西坦片具有無(wú)肝酶誘導(dǎo)、線性曲線、生物利用度高、蛋白結(jié)合率低等藥動(dòng)學(xué)特征。因此，左乙拉西坦片不僅可以用于治療癲癇，而且對(duì)神經(jīng)痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療具有積極意義。服用左乙拉西坦片后，圓形的左乙拉西坦片直接通過(guò)腎臟排出，不經(jīng)肝臟代謝，不良反應(yīng)非常少。因此，左乙拉西坦片可廣泛應(yīng)用于老年患者、孕婦、兒童等特殊人群。左乙拉西坦代謝呈線性，是一種高可溶性、高滲透性的化合物。本產(chǎn)品無(wú)性別、種族、生理節(jié)律差異。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，由于左乙拉西坦的吸收完全度和線性關(guān)系，可根據(jù)口服劑量預(yù)測(cè)其血藥濃度。成人和兒童患者唾液、血液藥物濃度呈顯著相關(guān)。血藥濃度達(dá)到峰值時(shí)間為給藥1.3 h 后，口服用藥后吸收迅速，絕對(duì)生物利用度接近100%，攝入食物不影響吸收速率，吸收時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)。體內(nèi)平均總清除率為0.96 mL/min/kg，成人血漿半衰期7 h 左右，不因不同給藥途徑、不同劑量、重復(fù)給藥而改變。藥物主要從尿液中排出，只有0.3%的藥物從糞便中排出。給藥后48 h 內(nèi)，左乙拉西坦在腎小球?yàn)V過(guò)后，腎小管重吸收后被清除，主要代謝產(chǎn)物也通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌被清除。在老年患者中，左乙拉西坦的半衰期延長(zhǎng)約10～11 h。與腎功能下降有關(guān)。

結(jié)合本次研究結(jié)果示，觀察組在對(duì)照組丙戊酸鈉單用基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦，總有效率居更高水平;炎性因子 IL-2、IL-6及神經(jīng)遞質(zhì) NSE 居更低水平;癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間呈更少顯示;生活質(zhì)量評(píng)分居更高水平;不良反應(yīng)率組間無(wú)差異。提示兩藥聯(lián)用，相較丙戊酸鈉單用，可使機(jī)體所屬的自動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)啟動(dòng)，來(lái)使腦部炎性反應(yīng)降低，神經(jīng)元損傷減輕，且因左乙拉西坦僅經(jīng)腎臟向體外排出，未經(jīng)肝臟代謝，故在協(xié)同增效同時(shí)，可保障給藥安全，與林嵐等研究結(jié)果一致[11-12]。

畢德余[13]在研究丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的療效中，采用數(shù)字隨機(jī)分配方式，將 80例腦卒中后癲癇患者進(jìn)行分組，組別設(shè)置為對(duì)照組（常規(guī)治療+單一丙戊酸鈉治療）、觀察組（常規(guī)治療+丙戊酸鈉+左乙拉西坦治療），臨床治療效果對(duì)比分析結(jié)果顯示，對(duì)照組患者治療總有效率為80.0%，觀察組為97.5%，前者低于后者（P<0.05）;兩組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率差異分析結(jié)果顯示，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。該項(xiàng)研究結(jié)果與本文一致性較高，表明在疾病治療中，丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦發(fā)揮了顯著優(yōu)勢(shì)，可以幫助患者改善疾病狀況，控制用藥不良，提升治療有效率。

由此分析結(jié)果可以看出，左乙拉西坦片主要具有抗癲癇作用，所以臨床上主要適合輔助治療癲癇。其可能機(jī)制是通過(guò)抑制突觸小泡中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 的釋放，從而達(dá)到抗癲癇的效果[14-15]。左乙拉西坦的副作用比傳統(tǒng)的抗癲癇藥物少。但是，左乙拉西坦片不應(yīng)未經(jīng)批準(zhǔn)而停止使用，突然戒斷可能會(huì)加重病情。如需停藥，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下逐步減少，不得突然停藥。由于左乙拉西坦可能導(dǎo)致自殺風(fēng)險(xiǎn)，因此有必要密切監(jiān)測(cè)患者在服藥期間是否會(huì)出現(xiàn)自殺行為;抑郁、抑郁加重;情緒的異常變化。如果發(fā)生這些變化，必須及時(shí)入院接受檢查與治療。左乙拉西坦片劑和食物不影響療效，但要注意每天同時(shí)服藥，效果會(huì)更好。禁忌是對(duì)吡咯烷酮衍生物過(guò)敏、左乙拉西坦過(guò)敏者，如果需要停止用藥，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，不要盲目地自我治療。

綜上，腦卒中后并發(fā)癲癇的患者在丙戊酸鈉給藥基礎(chǔ)上，取左乙拉西坦加用，可提高治療效果，降低炎性反應(yīng)程度，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，控制癲癇癥狀，且可提高生存質(zhì)量，并具較高安全性。

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（收稿日期：2021-7-10 接受日期：2021-8-25）