王克窮運用大柴胡湯本源劑量治療乙型肝炎相關性肝癌17例回顧性研究*

張春紅，王克窮，朱小燕，李晨

1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046； 2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

肝癌，是目前實體瘤中預后最差的惡性腫瘤之一，為我國第4位常見惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因[1]，具有發(fā)現(xiàn)晚、發(fā)病快、治療難及預后差等特點，目前仍沒有精準有效的治療藥物。王克窮主任為陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院主任醫(yī)師，從醫(yī)30余年，善用經(jīng)方本源劑量治療疑難疾病。大柴胡湯系王克窮主任醫(yī)師治療中晚期肝癌的常用經(jīng)方，療效顯著，不僅能提高患者生存質量，且無肝腎毒性。本研究回顧性分析了王克窮主任醫(yī)師運用大柴胡湯本源劑量治療肝癌的臨床療效，報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料所有患者均為2015年1月至2019年11月在陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤三科就診的乙型肝炎相關性肝癌患者，共17例。其中通過影像學檢查14例，病理診斷3例(中分化1例、中-低分化2例)；前期手術切除2例，介入4例，化療3例，放療1例；遠處轉移12例；根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會TNM分期法，其中Ⅲa期4例、Ⅲb期8例、Ⅳa期3例、Ⅳb期2例。最大90歲，最小40歲；男11例，女6例。

1.2 初診時癥狀默默不欲飲食17例，乏力17例，煩躁17例，胸脅苦滿16例，腹脹16例，肝區(qū)疼痛17例，口干口苦15例，便秘9例，體質量下降7例，惡心6例，發(fā)熱4例，黃疸3例。

1.3 初診時體征按之心下滿痛16例，脅下痞硬13例，腹部包塊5例，腹部膨隆6例，移動性濁音6例，下肢水腫4例。舌紅15例，舌淡2例；脈弦16例，脈沉1例；苔黃14例，苔黃膩3例。

1.4 病例納入標準由乙型肝炎肝硬化發(fā)展而來；根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會TNM分期法，分期為Ⅲ期、Ⅳ期；肝腎功能未嚴重衰竭。

1.5 病例排除標準不符合病例納入標準者；過敏體質、有藥物過敏或已知對本藥成分過敏者；重要臨床資料不全者；合并嚴重的心、肺、肝、腎疾病者。

1.6 治療方法西醫(yī)給予對癥治療，中醫(yī)給予大柴胡湯本源劑量治療，藥物組成：柴胡半斤(125 g)，黃芩三兩(45 g)，白芍三兩(45 g)，半夏半升(65 g)，生姜五兩(75 g)，枳實四枚(72 g)，大黃二兩(30 g)，大棗十二枚。上八味，以水2 400 mL，煮取1 200 mL，去滓，再煎，煮取600 mL，溫服200 mL，日三服。

1.7 觀察指標觀察患者治療前后的中醫(yī)證候積分[2]，包括發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心、嘔吐、便秘等。按照證候持續(xù)時間和程度的變化輕重計為無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分))，疼痛評分根據(jù)Wong-Bakerr臉譜疼痛評分判定：0分，無痛；2分，有點痛；4分，輕微疼痛；6分，疼痛明顯；8分，疼痛嚴重；10分：劇烈痛。

1.8 療效判定標準根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]，臨床治愈：治療后癥狀積分較治療前減少≥90%；顯效：治療后癥狀積分較治療前減少≥70%，< 90%；有效：治療后癥狀積分較治療前減少≥30%，<70%；無效：治療后癥狀積分較治療前減少<30%。

有效率=臨床治愈+顯效+有效/n×100%

2 結果

2.1 乙型肝炎相關性肝癌患者治療前后中醫(yī)證候積分比較見表1。

表1 乙型肝炎相關性肝癌患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 ±s，分)

2.2 乙型肝炎相關性肝癌患者治療前后主癥改善情況比較見表2。

表2 乙型肝炎相關性肝癌患者治療前后主癥改善情況比較 例

2.3 乙型肝炎相關性肝癌患者癥狀等級資料非參數(shù)檢驗見表3。

表3 乙型肝炎相關性肝癌患者癥狀等級資料非參數(shù)檢驗

2.4 乙型肝炎相關性肝癌患者治療后臨床療效共17例患者，臨床治愈0例，顯效2例，有效15例，無效0例，有效率為88.24%。

2.5 乙型肝炎相關性肝癌患者治療后生存周期總生存期最短1月余，最長20月余，中位生存期10個月。

2.6 乙型肝炎相關性肝癌患者治療前后安全性評價患者在服用中藥期間未出現(xiàn)惡心、嘔吐等明顯不良反應，無明顯肝腎毒性。

3 討論

大柴胡湯證為“心下急”“心下痞硬”“心下滿痛”，凡符合其一者，即可使用。其病位均不離“心下”。尤在徑言：“按之而滿痛者，為有形之實邪，實則可下，而心下滿痛則結處尚高，與腹中滿痛不同，故不宜大承氣而宜大柴胡。承氣獨主里實，柴胡兼通陽痹也”。肝臟、膽囊、胃部、胰腺等病變均可影響胃腸生理功能而形成少陽陽明合病，故大柴胡湯主要作用是和解少陽，清瀉熱結，非攻下燥屎，亦是方中大黃同煎之意?！督饏T要略》言：“產后腹痛，煩滿不得臥，枳實芍藥散主之”，故佐以枳實、芍藥，合為枳實芍藥散以行氣化瘀。諸藥合用，和解少陽，內瀉陽明，行氣散瘀。

年老體衰，氣血臟腑虛弱，感受邪毒發(fā)病后預后較差；直接膽紅素增高，黃疸重，預后差；門靜脈癌栓不但可導致肝癌腫瘤細胞的肝內播散和轉移[3]，還可加重門靜脈高壓而引起上消化道大出血和腹水，上消化道大出血也是導致肝癌患者死亡的主要原因之一，臨床常行肝動脈化療灌注和栓塞治療[4-6]。對大量病程較晚，伴有肝硬化等而無手術指征的患者，首選介入治療，但術后常伴肝癌栓塞后綜合征，出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、便秘等不良反應。中醫(yī)認為，化療藥物和栓塞劑作為外來毒邪進入體內，侵犯少陽，可阻滯脈絡、壅滯氣機，繼而出現(xiàn)少陽不和、胃失和降及腑氣不通，形成少陽陽明合病?！秱摗费裕骸皞l(fā)熱，汗出不解，心中痞硬，嘔吐而下利者，大柴胡湯主之?！薄督饏T要略》又言：“按之心下滿痛者，此為實也，當下之，宜大柴胡湯?！蓖鯉煋?jù)此理論，介入術后患者安返病房后即服大柴胡湯免煎顆粒，治療3日，第4日連續(xù)服用養(yǎng)正消積膠囊6日，每日3次、每次4粒治療肝癌栓塞后綜合征，療效得到驗證[7]。本研究中，4例介入術后的患者均使用了大柴胡湯，且取得良好療效。蘇新華[8]、李永偉等[9]相關研究亦表明，大柴胡湯加減對介入術后栓塞征亦有明顯治療和預防作用。肝功能指標與肝癌患者預后密切相關[10-11]。

縱觀本方原方劑量，量均大，尤其是柴胡的用量，超出《中華人民共和國藥典》(簡稱《藥典》)中的劑量，然中醫(yī)的治驗在于臨床，不可拘泥于《藥典》規(guī)定的劑量。若劑量達不到，療效亦不如預期，臨床用藥最關鍵的是如何用到起效劑量[12]?！豆沤裰兴幊髣┝繎眉汀芬粫鴮λ幬锍髣┝康膽脧母鱾€方面進行了總結，為指導臨床大劑量藥物的應用提供依據(jù)[13]。仝小林教授的《重劑起沉疴》也介紹了許多應用大劑量藥物的案例[14]。張錫純言：“用藥以勝病為主不拘分量之多少”。王克窮主任醫(yī)師所著《中華方劑本源劑量大典》[15]詳細介紹了方劑用本源劑量治療的重要性。亦有研究表明柴胡大劑量一般用作君藥，與氣分藥物配伍使用，主要作用為和解少陽、清熱解毒[16]。因此，還原經(jīng)方本源劑量，是提高經(jīng)方臨床療效的重要途徑[17-18]。經(jīng)方歷經(jīng)千年，流傳至今，除了其精簡的組方，嚴謹?shù)呐湮榧蔼毺氐姆幏椒ㄍ?，藥量大亦是其屢起沉疴的關鍵，本方藥物僅煎1次，去滓再煎，既保證了有效成分的析出，又在一定程度上減緩了藥性，保障了臨床使用的安全性。

本研究中，采用大柴胡湯治療與其他國內外相關研究治療效果近似，除不可逆轉的疾病發(fā)展，在改善患者癥狀，提高生活質量，延長生存期的同時，無明顯不良反應及肝腎毒性，可提高患者依從性，對肝癌的預后具有積極意義。綜上所述，在乙型肝炎肝癌患者的治療中，大柴胡湯加減能夠取得較好療效。大柴胡湯治療乙型肝炎相關性肝癌，著眼于少陽陽明合病、氣滯血瘀化熱的病機，遵循方劑本源劑量及煎煮方法，凡病機相合，皆可用之。